Hans Clevers es un biólogo molecular holandés y una de las figuras más influyentes de la biomedicina contemporánea por su trabajo con los organoides, por el que acaba de recibir el Abarca Prize. Fue director del Hubrecht Institute (Utrecht) y presidente de la Academia Real Holandesa de Artes y Ciencias. Su contribución más conocida es haber demostrado, a partir de 2009, que las células madre adultas pueden generar estructuras tridimensionales autoorganizadas llamadas organoides, que son capaces de funcionar en muchos aspectos como órganos humanos.
Este hallazgo es revolucionario, ya que permite estudiar órganos humanos sin recurrir a modelos animales ni a tejidos obtenidos de pacientes de forma invasiva. En esta entrevista en exclusiva con Quo, Clevers nos explica con una enorme claridad y mucho sentido del humor en qué consiste su trabajo y cuál es el futuro de los organoides.
Darío Pescador: ¿Cómo explicaría en términos muy sencillos qué es un organoide y por qué es un descubrimiento tan trascendental?
Hans Clevers: Sí, puedo explicar cómo se fabrican y qué representan. Probablemente sea lo más fácil. Básicamente, estamos aquí sentados en esta entrevista y la mayor parte de nuestro cuerpo, la mayoría de nuestros órganos, pueden mantenerse bastante bien e incluso repararse a sí mismos. Esto lo hacen las llamadas células madre de los tejidos. El hígado tiene algunas células inactivas, dormidas, que no hacen nada cuando el hígado está bien. Pero cuando pierdes algunas células hepáticas, por ejemplo, después de un día o una noche de consumo excesivo de alcohol, pierdes algunas de tus células hepáticas y las células madre del hígado se activan. Se dividen, se regeneran y se renuevan para el futuro. Pero también producen algunas células hijas y esas células hijas se convierten en nuevas células hepáticas.
De hecho, la mayoría de nuestros tejidos se renuevan constantemente. La piel, por ejemplo, se descama. Son células viejas, probablemente de tres o cuatro meses. Hay células madre debajo, más profundas en la piel, que constantemente producen nuevas células hijas que realmente se desplazan y se pierden. El cabello tiene células madre, el cabello crece, lo cortas, pero sigue creciendo. Eso es lo que hacen las células madre de los tejidos. Hay un gran número de ellas. Cada órgano tiene al menos una que está realmente dedicada a ese órgano. Esto se sabe desde hace tiempo. Muchas de estas células madre no se habían descubierto. Pero, por ejemplo, las células madre de la médula ósea se utilizan en la clínica desde hace 67 años para el tratamiento de leucemias, linfomas y enfermedades autoinmunes. Y se pueden trasplantar.
Organoide con células del hígado
Cuando se trasplantan células madre de la médula ósea de una persona a un paciente, las células madre de la médula ósea producen células sanguíneas. Así que se dedican a producir glóbulos rojos y blancos. Ahora hemos descubierto hace casi 20 años las células madre del revestimiento interno del intestino. El intestino es nuestro órgano más grande. Mide varios metros. Seis o siete metros de largo. El revestimiento interno es la capa de células que ayuda a digerir los alimentos y a absorber las cosas buenas, los nutrientes, pero también mantiene fuera todas las cosas malas. Hay muchas cosas malas dentro del intestino. Y estas células epiteliales solo viven una semana más o menos. Así que nacen de células madre y luego mueren siete días después y son reemplazadas.
El revestimiento interno del intestino, y nos dimos cuenta de esto hace unos 30 años, es probablemente el tejido de nuestro cuerpo que se renueva más rápidamente. Ahora bien, como he dicho, la sangre se renueva, ya que los glóbulos rojos viven tres o cuatro meses. Pero estas células viven una semana y luego mueren. Así que cada semana se renueva todo el revestimiento del intestino. Y eso supone probablemente unos 100 g de células al día que se pierden y hay que reemplazar. Ahora bien, encontramos esas células madre. Empezamos a estudiarlas. Ciencia muy básica. No muy interesante para el público en general, pero entonces nos dimos cuenta de que probablemente podríamos cultivar estas células, estas células madre, las células madre intestinales. Y la intención de ese experimento originalmente era, en realidad, de un gastroenterólogo japonés del laboratorio de Utrecht llamado Toshiko Sato.
Pensamos, ya sabes, que teníamos estas células madre muy interesantes y extremadamente activas. Las pusimos en una placa de plástico. Les damos lo que les gusta, lo que normalmente encuentran en el intestino. Factores de crecimiento como la EPO, que sería un factor de crecimiento para las células madre de la médula ósea. Eso es lo que toman los ciclistas para aumentar el número de glóbulos rojos. Hay diferentes sustancias, pero hacen algo similar. Las encontramos. Se las damos a las células madre y sabíamos que las activaríamos en la placa de Petri, en la placa de plástico y lo hacemos en 3D y con colágeno.
Para nuestra sorpresa, en lugar de simplemente empezar con una célula madre y una semana después tener 100 células madre, vimos estructuras que al principio no entendíamos muy bien, y luego nos dimos cuenta de que esta célula madre recordaba de dónde venía e intentaba hacer lo que hace normalmente, es decir, crear el tejido normal en el que vive. Así que creó esta versión diminuta del revestimiento interno del intestino. Y estas son las células clave del intestino, las células que esencialmente te permiten absorber los nutrientes, pero también las células que combaten todas las bacterias que deben permanecer fuera de tu cuerpo. Producen las hormonas que producen. En realidad, ya sabes, GLP1, has oído hablar de esto, Ozempic es el medicamento. Así que, en realidad, hay un tipo de célula en el revestimiento, y también en los mini intestinos que produce el ozempic real, la hormona GLP-1.
DP: Una de las cosas que me resulta más difícil de entender es que la gente sabe lo que es el ADN y cómo el ADN tiene el plano o la receta, como otros prefieren llamarlo, para fabricar todos los órganos del cuerpo. Así que la pregunta sería si cada célula tiene el manual de instrucciones completo, ¿por qué no nos crece un hígado en el codo o un pie en la cabeza? ¿Cómo saben las células qué genes activar y en qué convertirse?
HC: Existe una gran disciplina en la ciencia biomédica llamada biología del desarrollo, porque en realidad lo que usted ha descrito, las células madre embrionarias, a menudo se confunden en los medios de comunicación. Las células madre embrionarias, mis células madre embrionarias, vivieron hace 69 años durante unos días. Y desde el principio ya decidieron: «Yo estaré fuera, yo estaré dentro. Seré la parte delantera, seré la parte trasera, seré el hígado, seré el riñón, seré el cerebro». Estas se llaman células pluripotentes. Pueden convertirse en cualquier cosa, pero aún tienen que aprender en qué convertirse, porque una vez que han tomado una decisión, no pueden volver atrás. Aunque tienen todo el código de mi cuerpo.
Una vez que se dirigen hacia el hígado, el resto de la información se desactiva. Solo pueden utilizar la información que se les transmite. Eso es lo que estudia la biología del desarrollo y, por supuesto, el cáncer. Algunas pequeñas cosas salen mal y entonces se forma un tumor. Las células madre adultas que utilizamos no son esas células madre. Y esto es algo que ha sido muy confuso también en los medios científicos. Las células madre embrionarias son pluripotentes. Pueden crear cualquier parte de mi cuerpo. Aún así, hay que darles instrucciones para que lo hagan. Las células IPS, de las que seguro que has oído hablar, el Premio Nobel de Jamaica, son una especie de versión artificial de las células madre embrionarias, esencialmente, como tú dices. Ya sabes, puedes arrancarme un pelo de la cabeza. Aún es posible que haya algunas células vivas. Así que las células IPS, básicamente, se toman esa célula que es una célula capilar y se le devuelve el tiempo para que se convierta en una célula madre pluripotente real.
Organoides de cáncer de mama
Eso es lo que es una célula IPS. Así que, en esencia, no existe en la naturaleza. Se crean en el laboratorio y se comportan como células madre embrionarias. Nuestras células madre son muy diferentes. Hay muchos tipos diferentes, pero están restringidas. Por ejemplo, una célula madre del hígado solo puede crear hígado. Y eso es porque ha recorrido un camino durante el desarrollo, el desarrollo fetal, el desarrollo embrionario, desde ser capaz de convertirse en cualquier cosa hasta convertirse en un órgano interno para luego convertirse quizá en hígado o en otra cosa. Así que estas decisiones se toman paso a paso, pero nuestras células madre ya han pasado por esto. Por lo tanto, si me extrajeras el hígado, podrías cultivar organoides de mi hígado. Pero las decisiones de esas células madre se tomaron hace 60, 67, 68 años. Y no hay vuelta atrás, a menos que se utilice el truco de Shinya Yamanaka, convirtiéndolas en células IPS. Por eso nuestros cuerpos son tan estables. ¿Y por qué nuestra piel no se convierte de repente en hígado o algo así? Y eso es algo que utilizamos porque cuando extraemos una célula madre del intestino, es realmente una célula madre intestinal. No es otra cosa. Y también es mi célula madre intestinal. Eso también es muy importante. Puedo tomar tus células madre intestinales y las mías. Y puedo crear tus mini intestinos, y serán diferentes de mis mini intestinos, porque tú y yo somos diferentes. Así que capturas la diversidad de los individuos, tanto sanos como enfermos.
DP: Me parece muy interesante que tu laboratorio estuviera trabajando en la producción, no de un hígado humano, sino de una glándula de veneno de serpiente que realmente funcionaba. Ese es el tipo de cosas que hacen que la gente piense en un científico loco, en lugar de alguien que hace algo por el bien de la humanidad: hagamos algo aterrador. Pero en realidad es muy interesante. ¿Qué lo hace diferente, la glándula de veneno de serpiente frente al hígado humano? ¿Por qué es más fácil cultivar ese órgano que otros órganos quizá más complicados?
HC: Bueno, la glándula de veneno de serpiente es un órgano complicado. Así que hay varias razones por las que esto sucedió. En realidad, esto se hizo durante la pandemia de COVID. Cuando a mis estudiantes de doctorado solo se les permitía estar en el instituto cuando estaban en el laboratorio haciendo experimentos por su cuenta. No podían estar con varias personas en una misma habitación. Y pensaron que podían cultivar. Ahora podemos cultivar la mayoría de los órganos humanos en una placa de Petri, se pueden cultivar pulmones, hígados y estómagos. Pero pensaron: ¿cuál sería el órgano más emblemático que podríamos cultivar? Y entonces pensaron que la glándula de veneno de serpiente es un órgano emblemático. Y no lo sabían. En realidad, yo no sabía que estaban haciendo este experimento.
Así que no sabíamos si los factores humanos que utilizamos, porque básicamente utilizamos factores de crecimiento humanos, funcionarían con los reptiles. Pero, al parecer, lo que estamos viendo está tan conservado en la evolución que se pueden tomar factores de crecimiento humanos, administrárselos a las células madre de las serpientes y estas producirán glándulas de veneno de serpiente. Y también hay, quiero decir, esto puede parecer un experimento de científico loco, pero lo que la gente no se da cuenta es que los tiburones matan a personas, las serpientes matan a personas. Los tiburones matan a unas doce personas al año en todo el mundo. Doce serpientes matan a más de 100 000 personas al año en todo el mundo. Los tiburones matan a personas, las serpientes matan a personas. Los tiburones matan a una docena de personas al año en todo el mundo. Las serpientes matan a más de 100 000 personas al año en todo el mundo.
Organoide de glándula de veneno de serpiente
Así que las mordeduras de serpiente son un problema realmente grave, y muchas de las víctimas pierden brazos o piernas o quedan ciegas a causa de las mordeduras de serpiente o de las serpientes. Así que esa es una de las razones por las que se investiga el veneno de serpiente. Y hay unas 2000 especies de serpientes venenosas. Así que no es solo una. La segunda es que, en realidad, hay un buen número de medicamentos que provienen del veneno de serpiente. El veneno de serpiente tiene como objetivo, básicamente, impedir que la presa huya. Así que, si la serpiente muerde, detiene a la presa, al conejo o lo que sea. Impide que la presa huya. Y se pueden pensar en formas de impedir que la presa huya, por ejemplo, bajando la presión arterial, provocando la coagulación de la sangre, bajando la glucosa, reduciendo el nivel de conciencia. Estas toxinas tienen múltiples componentes y hacen este tipo de cosas.
Así que se puede ver que, tal vez, los medicamentos antihipertensivos. Y probablemente ya haya entre diez y quince medicamentos que provienen del veneno de serpiente. Así que no se trataba solo de un experimento de un científico loco. Había un problema sanitario importante en el que creíamos que podíamos ayudar. Y estaba este efecto que, en realidad, puede ser una fuente de 2000 especies de serpientes, diez componentes prevenibles. Serían 20.000 medicamentos que, en principio, podrían desarrollarse a partir del veneno de serpiente.
DP: Esto nos lleva a otra cuestión muy importante en relación con los organoides, que es su uso en ensayos clínicos. La gente sabe que normalmente los medicamentos o tratamientos se prueban en modelos animales, pero probablemente no sabe que la mayoría de esos modelos animales en ratas no se trasladan inmediatamente a los seres humanos, y muchos de ellos fracasan cuando se prueban en humanos. Pero en este caso, estamos muy cerca de probar esos tratamientos y esos fármacos en células humanas reales y órganos humanos reales, aunque sean microscópicos. Y no solo eso, sino que, como usted ha dicho, sus órganos probablemente sean diferentes a los míos, y los medicamentos pueden tener un efecto diferente. Entonces, ¿cómo se está desarrollando eso? ¿En qué fase nos encontramos?
HC: Sí. Por supuesto, hablo un poco desde mi experiencia reciente en Basilea, desde Roche. Hay cientos y cientos de pruebas de laboratorio para desarrollar medicamentos que intervienen en el desarrollo de medicamentos. Se trata de fabricar la sustancia que se cree que va a ser un medicamento, demostrar que funciona en la enfermedad, pero también hay que tener en cuenta si es segura. ¿Cuál es la dosis? Cómo se metaboliza, etc. Y todos estos ensayos implican animales o líneas celulares o extractos, y hay una enorme cantidad de ensayos que se utilizan básicamente durante el proceso de desarrollo de un fármaco, que en total dura unos 12 años. Y ahora hay una presión muy fuerte, especialmente en Estados Unidos por parte de la FDA, mientras que Europa siempre se ha mostrado un poco reacia a los experimentos con animales y muy, muy regulada. Pero la FDA, en el último año y medio, ha publicado una serie de anuncios. Uno de ellos, el más reciente, es que dentro de cinco años no aceptará ningún experimento con animales.
Cuando se solicita un ensayo de fase I o la aprobación de un fármaco que utiliza moléculas grandes. Se trata de moléculas de tipo anticuerpo. Es aproximadamente la mitad de todos los fármacos que se están desarrollando. Así que ahora, eh, no creo que esto sea factible. Quiero decir, para muchos de estos ensayos estándar, aunque no sean los mejores y a veces sean realmente deficientes, sustituirlos por una prueba con organoides, una prueba basada en organoides, sería todo un reto, porque tienen que estar validados, tienen que ser robustos, tienen que ser lo suficientemente fáciles como para que los diferentes laboratorios puedan hacerlos, quizá automatizarlos, etc.
Pero hay indicios de que, en realidad, hay un fuerte impulso. Así que quizá debería dar un pequeño paso atrás. Creo que hay algunas cosas que son realmente atractivas. Una es que para muchas enfermedades no tenemos buenos modelos animales. Enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad renal crónica, la EPOC, el asma, la esclerosis múltiple. Hay modelos en ratones, modelos en ratas. Pero estos animales no tienen los síntomas, sino que realmente no tienen la causa de la enfermedad. Por lo tanto, en estos modelos nunca se puede encontrar una cura. Se encuentra un tratamiento para los síntomas, pero nunca se encuentra una cura. Y ahí es probablemente donde los modelos humanos in vitro, como los organoides, cobrarán gran importancia. Pero muchos de estos modelos deben desarrollarse aún. Sin embargo, funcionan con células humanas reales que sufren el proceso real de la enfermedad, y no solo algo que se parece al proceso de la enfermedad, como solemos hacer con los animales.
Por lo tanto, sería importante, especialmente para las enfermedades crónicas y las enfermedades inflamatorias crónicas, pero también para el cáncer, por ejemplo, sería una indicación importante. Hay una serie de agentes infecciosos para los que no existen modelos animales, porque no les gusta el norovirus, porque no crecen en animales, no infectan a los animales o no causan los síntomas en los animales. La gripe sería otro caso en el que es difícil predecir cuándo aparecerá una nueva cepa. ¿Será peligroso o no?
Así que los modelos de enfermedad son importantes, al igual que la farmacología humana. La forma en que nosotros reaccionamos a un medicamento es muy diferente a la forma en que reacciona un perro. Eh, y luego, como dices, cada ser humano es diferente. Y, eh, entonces probablemente también necesites tener unas 30 o 40 líneas de organoides diferentes de diferentes géneros, diferentes edades, diferentes etnias para captar el espectro de los individuos humanos o, ya sabes, ¿reaccionarán todos los pacientes? ¿Todos metabolizarán el fármaco de la misma manera? Bueno, todos se curarán con este fármaco. O tal vez haya un subconjunto de curados. Así que hay muchas razones para pensar que eso sería muy importante.
Entonces la gente dice: «Bueno, ¿sustituirán por completo a los animales?». Yo diría que no, porque un organoide es realmente una versión simple, muy simple, de un órgano, por no hablar de un ser humano completo. Así que creo que siempre habrá necesidad de ambos. Incluso si los organoides fueran perfectos, no nos dirían qué ocurre cuando se absorben en el intestino y pasan por el hígado hasta llegar al cerebro. ¿Qué ocurriría en esta situación? Por lo tanto, creo que siempre necesitaremos animales, pero probablemente podamos sustituir una gran cantidad de experimentos con animales por sistemas modelo humanizados en el laboratorio. Más barato. Más rápido. Ético. Ético. Muy atractivo.
DP: ¿Y qué pasará cuando los órganos dejen de ser organoides y se conviertan en órganos completos? ¿Qué falta para alcanzar la etapa en la que podamos sustituir órganos completos, en la que podamos fabricar piezas de repuesto para el cuerpo humano? ¿Y cuáles serían los obstáculos en ese camino? ¿En qué punto nos encontramos ahora? ¿Cómo se están estudiando y tratando de superar esos obstáculos?
HC: Sí. Esa es otra pregunta muy interesante. Bueno, puedo darte algunas respuestas. En primer lugar, se está investigando muy activamente, pero más por parte de bioingenieros, personas que utilizan la impresión 3D, microfluídica, porque lo que tenemos en la versión más simple de un organoide es que no hay vasos sanguíneos y podemos añadirlos, pero seguiría sin haber circulación a través de los vasos sanguíneos. Así que se necesitaría una especie de bomba, como el corazón, que bombease el líquido a través de los vasos sanguíneos. No hay células inmunitarias, no hay nervios, por ejemplo, pero todos ellos se pueden incorporar. Por supuesto, son muy pequeños y no pueden crecer porque no tienen suministro sanguíneo. Pero si se incorpora el suministro sanguíneo, probablemente se podrían hacer más grandes.
Así que hay un gran esfuerzo por parte de los bioingenieros para intentar diseñar partes funcionales más grandes de órganos o quizás órganos completos. Pero entonces las células organoides serían el componente clave que realizaría la función biológica. Así que sería un pulmón. Serían las células las que absorberían el oxígeno y eliminarían el CO2. Si fuera un riñón, serían las células las que filtrarían la sangre y producirían la orina. Pero se necesita una infraestructura y ahí es donde entran en juego los vasos sanguíneos, etc. Así que eso es algo que aún está muy lejos.
Por ahora, es ciencia ficción crear, ya sabes, un hígado de un kilo de peso con todos los vasos sanguíneos y los nervios y todo lo demás, va a ser difícil. Actualmente, los organoides ya se están utilizando. Así que, en lugar de intentar construirlos, construir un órgano completo a partir de organoides, se puede utilizar un órgano dañado que aún se encuentra en el paciente. Inyectar organoides. Y como los organoides tienen esencialmente muchas células madre, repararán el órgano.
Esto funciona en animales para el hígado. Funciona para el intestino, por ejemplo. Y, de hecho, conozco algunos ensayos. Uno se está llevando a cabo actualmente en Groningen, en Holanda, donde el profesor Rob Copus básicamente cultiva glándulas salivales. Así que, eh, las que están aquí, debajo de la mandíbula y debajo de la oreja. Los pacientes con cáncer reciben radiación en la cabeza, por ejemplo, para el cáncer de cabeza y cuello, o los linfomas. Pueden perder la función de las glándulas salivales, por lo que se les seca la boca. Suena realmente terrible. Es extremadamente doloroso. Se te caen los dientes. Ya no puedes hablar bien. No puedes comer ni tragar. Actualmente se encuentra en la primera fase y pronto se darán a conocer los resultados. Supongo que aún no lo sabemos. Ha leído los primeros ensayos.
Pero, en realidad, se pueden cultivar organoides de glándulas salivales a partir de ti. Se toma un poco del tejido que aún queda. Se cultiva en el laboratorio y luego se inyecta a través de la piel en la glándula salival. Y entonces, al menos en animales, pero probablemente también en humanos, básicamente se reconstruye en la glándula salival existente pero no funcional. Construye una nueva glándula salival sana. Y eso sería, y de hecho para la córnea, la parte transparente del ojo, esto ha estado sucediendo ya desde hace 20 años. Pero producir un órgano completo sería más un reto de ingeniería que un reto biológico, supongo que algo que se está haciendo en universidades como el MIT y Caltech en Estados Unidos, pero también en Europa tenemos algunas universidades que lo están haciendo. Pero ahí se trata esencialmente de ingeniería: construir un órgano y colocar las células adecuadas en el lugar adecuado de ese órgano.
DP: Sí. Y es un esfuerzo enorme. Como ha dicho, una cosa es que las células sepan qué hacer y otra es proporcionar la infraestructura necesaria. Sería como construir una ciudad sin electricidad, sin agua, sin carreteras.
HC: Sí, nosotros seríamos los ciudadanos, ¿no? Los organizadores serían los ciudadanos. Pero se necesitan los edificios y las carreteras y todo lo demás que dices. Sí, ese es un buen modelo, de hecho.
DP: Eso también, en la mente de las personas, está relacionado con, bueno, si puedo reemplazar mis órganos y, el deterioro y fallo de los órganos es una de las principales causas del envejecimiento, entonces podremos vivir para siempre en el futuro con solo conseguir piezas de repuesto. O conseguir, como usted ha explicado, que mis órganos se regeneren utilizando organoides cuando el órgano está dañado. Entonces, ¿cómo se relaciona la ciencia emergente del antienvejecimiento con el uso de células madre y órganoides? Las células madre ya se han promocionado como procedimientos cosméticos. La gente las utiliza para el cabello, para eliminar arrugas, para todo, ya son algo habitual en muchos sentidos.
HC: Pero gran parte de eso no se basa en la ciencia y tampoco funciona bien. Casi todas estas aplicaciones comerciales de las células madre no son realmente… No las llamaría criminales, pero no tienen base. Pueden ser peligrosas. Suelen ser muy caras porque, de todos modos, no son terapias probadas. Eh, sí. En principio, así es como se sabe si un órgano está envejeciendo. Pero, por desgracia, todo envejece más o menos al mismo tiempo. Y aún así se podría, ya sabes, probablemente se podría, pero va en contra de la ciencia ficción. En principio, probablemente se podrían construir pulmones, riñones y corazones, pero, por supuesto, está el cerebro. Eh, y si le das a alguien un cerebro nuevo, es una persona diferente, ¿no? Eso es todo. A menos que consigas extraer de alguna manera todo lo que hay en ese cerebro, todos los conocimientos, todos los recuerdos, todas las emociones, y entonces es…
DP: Una pizarra en blanco.
HC: Todo transferido para obtener una pizarra en blanco y luego descargarlo.
DP: Puede que no sea tan malo para algunas personas.
HC: Sí, probablemente para muchos [ríe]. O sí. Pero no. Además, no creo que estemos destinados a vivir 80 o 90 años por evolución. Los ratones viven tres años. Ya sabes, algunas especies tienen 200 años. Nosotros tenemos 80 o 90 años. Todo empieza a desmoronarse. Eh, así que creo que es, eh, al menos mi opinión personal al respecto es que tenemos que aceptarlo. Eso es todo. Y básicamente tenemos que dejar espacio para las próximas generaciones.
