El cáncer de piel es uno de los más peligrosos, y un equipo internacional ha encontrado cómo las células cancerosas del melanoma incapacitan a los linfocitos que deberían matarlas

Todos tenemos células cancerosas en nuestro organismo, pero el sistema inmunitario es muy efectivo a la hora de eliminarlas y que no desarrollen tumores. Los infocitos T «asesinos» son unas células especializadas en destruir células cancerosas.

El melanoma, el cáncer de piel más letal, ha sido el banco de pruebas de la inmunoterapia moderna. Desde hace años, los estudios en laboratorio apuntaban a que las células tumorales tienen trucos para sobrevivir al ataque del sistema inmunitario, y remodelan su entorno con señales químicas y pequeñas vesículas que transportan proteínas. Faltaba explicar exactamente por qué, pese a llevar muchas mutaciones reconocibles, tantos melanomas resisten la ofensiva de los linfocitos T asesinos.

Las nuevas pruebas, lideradas por la Universidad de Tel Aviv, señalan a unas vesículas gigantes llamadas melanosomas, empaquetadas y expulsadas por las propias células tumorales. Esas vesículas viajan por el tejido y se “pegan” a los linfocitos CD8, los ejecutores del sistema inmune. Allí no solo interfieren con su función, también pueden llevarlos a la disfunción y la muerte celular. En otras palabras, el tumor dispara proyectiles microscópicos que inutilizan y matan a sus perseguidores.

La guerra química del cáncer de piel

El detalle sorprendente es el disfraz que utilizan. Los melanosomas van recubiertos con moléculas HLA, las “placas de matrícula” que normalmente presentan fragmentos de proteínas a los linfocitos para activar la respuesta inmune. Aquí actúan como señuelo. Al reconocer esos HLA cargados con antígenos, el receptor TCR de los CD8 se activa, pero atacando a los melanosomas, no a las células cancerosas, lo que termina agotándolos y bloqueando su capacidad citotóxica. Es un ejemplo elegante y aterrador de cómo un mecanismo fisiológico se pervierte para favorecer la evasión tumoral. En pacientes, los análisis de biopsias muestran linfocitos atrapados y menos eficaces junto a estas vesículas.

El trabajo, publicado en Cell, explica que, cuando los investigadores inhibieron en modelos preclínicos la secreción de melanosomas, el melanoma perdió una de sus tretas inmunes. Esa manipulación redujo la evasión inmunitaria, lo que da una pista para posibles terapias combinadas. A corto plazo, surgen dos estrategias obvias. La primera, reforzar la resistencia de los linfocitos al “contraataque” vesicular, por ejemplo ajustando terapias celulares o modulando vías de agotamiento. La segunda, bloquear las moléculas que permiten que las vesículas se adhieran a los CD8, para dejar al tumor más expuesto a los fármacos actuales.

“Empezamos a estudiar estas vesículas y vi que en su membrana había un ligando, una molécula que debía unirse a un receptor de linfocitos”, explica la líder del estudio, la profesora Carmit Levy. “Hipoteticé que ese ligando se engancha a los linfocitos que acuden a matar el melanoma”. Tras reunir a equipos de varias instituciones, confirmaron que “el cáncer básicamente dispara esas vesículas a las células inmunes que lo atacan, interrumpiendo su actividad e incluso matándolas”. Para Levy, el hallazgo “puede tener implicaciones terapéuticas de gran alcance”. “Aún tenemos mucho trabajo por delante, pero ya está claro que este estudio abre una nueva puerta a intervenciones inmunoterapéuticas eficaces”.

¿Qué sigue ahora? Traducir el mecanismo en fármacos. Las dianas podrían ser las proteínas de anclaje de las vesículas o las rutas que controlan su producción. También cabe explorar biomarcadores: niveles de melanosomas recubiertos de HLA en sangre o tejido quizá identifiquen a quienes más se beneficiarían de combinaciones con anti–PD-1 o terapias celulares. Como en otras revoluciones de la inmunooncología, comprender la artimaña del tumor es el primer paso para desarmarla.

REFERENCIA

HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion