Los investigadores descubren alteraciones en moléculas en el cerebro compartidas y únicas en el TEPT y la depresión

Este  estudio combina análisis de múltiples plataformas genómicas en varias regiones cerebrales para sondear los procesos biológicos y los mecanismos subyacentes de los trastornos relacionados con el estrés

Los resultados sientan las bases de futuros diagnósticos y tratamientos específicos
BELMONT, Massachusetts (23 de mayo de 2024) Para dilucidar el desarrollo de los trastornos relacionados con el estrés es necesario un enfoque integral que examine la intersección de múltiples procesos biológicos. En un nuevo estudio, investigadores del Hospital McLean, miembro del sistema sanitario Mass General Brigham, en colaboración con colegas de la Universidad de Texas en Austin y el Instituto Lieber para el Desarrollo Cerebral, descubrieron cambios moleculares tanto compartidos como distintos en regiones cerebrales, capas genómicas, tipos celulares y sangre en individuos con trastorno por estrés postraumático (TEPT) y trastorno depresivo mayor (TDM). Estos resultados, publicados el 24 de mayo en Science[JR1] , podrían abrir nuevas vías terapéuticas y biomarcadores.

«El TEPT es una patología compleja. Tuvimos que extraer información de múltiples regiones cerebrales y procesos moleculares para captar las redes biológicas en juego», explica el Dr. Nikolaos P. Daskalakis, director del Laboratorio de Neurogenómica y Bioinformática Traslacional del Hospital McLean y profesor asociado de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Harvard.

Los trastornos relacionados con el estrés se desarrollan a lo largo del tiempo, a partir de modificaciones epigenéticas causadas por la interacción entre la susceptibilidad genética y la exposición al estrés traumático. Estudios anteriores han descubierto factores hormonales, inmunitarios, metilómicos (epigenética) y transcriptómicos (ARN) que contribuyen a estas enfermedades sobre todo en muestras periféricas, pero el acceso limitado a tejidos cerebrales postmortem de pacientes con TEPT ha restringido la caracterización de los cambios moleculares cerebrales a la escala adecuada.

«Nuestros objetivos principales para este estudio eran interpretar e integrar la expresión diferencial de genes y proteínas, las alteraciones epigenéticas y la actividad de las vías en nuestras cohortes de cerebros postmortem con TEPT, depresión y controles neurotípicos», explica el autor principal, Kerry Ressler, MD, PhD, director científico y director de la División de Trastornos de Depresión y Ansiedad y del Laboratorio de Neurobiología del Miedo del Hospital McLean, y profesor de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Harvard. «Esencialmente combinamos la biología de circuitos con potentes herramientas multiómicas para profundizar en la patología molecular que subyace a estos trastornos».

Para ello, el equipo analizó datos multiómicos de 231 sujetos con TEPT, TGD y controles neurotípicos, junto con 114 individuos de cohortes de replicación en busca de diferencias en tres regiones cerebrales: el córtex prefrontal medial (CPFm), el giro dentado hipocampal (GD) y el núcleo central de la amígdala (NCA). También llevaron a cabo la secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) de 118 muestras de CPF para estudiar patrones específicos de cada tipo celular y evaluaron proteínas sanguíneas en más de 50.000 participantes del Biobanco del Reino Unido para aislar biomarcadores clave asociados a trastornos relacionados con el estrés. Por último, se comparó el solapamiento de estos genes clave del proceso cerebral de la enfermedad con los genes de riesgo basados en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) para identificar el riesgo de TEPT y MDD.

Tanto los individuos con TEPT como con TTM compartían una expresión génica y unos exones alterados en el CPFm, pero diferían en la localización de los cambios epigenéticos. Otros análisis revelaron que los antecedentes de trauma infantil y suicidio eran factores determinantes de las variaciones moleculares en ambos trastornos. Los autores observaron que las señales de enfermedad de MDD estaban más fuertemente asociadas con resultados específicos masculinos, sugiriendo que las diferencias de sexo pueden subyacer al riesgo de enfermedad.

Los principales genes y vías asociados a la enfermedad en regiones, ómicas y/o rasgos implicaban procesos biológicos tanto en células neuronales como no neuronales. Entre ellos figuran reguladores moleculares y factores de transcripción, así como vías implicadas en la función inmunitaria, el metabolismo, la función mitocondrial y la señalización de las hormonas del estrés.

«Entender por qué algunas personas desarrollan TEPT y depresión y otras no es un gran reto», afirma el investigador Charles B. Nemeroff, doctor en Medicina y director del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Facultad de Medicina Dell de la Universidad de Texas en Austin. «Descubrimos que los cerebros de las personas con estos trastornos presentan diferencias moleculares, especialmente en el córtex prefrontal. Estos cambios parecen afectar a aspectos como el sistema inmunitario, el funcionamiento de los nervios e incluso el comportamiento de las hormonas del estrés».

Los componentes genéticos del trabajo se basan en un estudio publicado el mes pasado por investigadores como Ressler y Daskalakis en Nature Genetics, en el que identificaron 95 localizaciones o loci en el genoma (80 de ellos nuevos) asociados al TEPT. Sus análisis multiómicos hallaron 43 posibles genes causales del trastorno.

Los investigadores sólo pudieron descubrir un solapamiento limitado entre los genes principales y los implicados en los estudios GWAS, lo que subraya la brecha existente en la comprensión actual entre el riesgo de enfermedad y los procesos patológicos subyacentes. En cambio, descubrieron mayores correlaciones entre la multiómica cerebral y los marcadores sanguíneos.

«Nuestros hallazgos respaldan el desarrollo de biomarcadores sanguíneos informados por el cerebro para la elaboración de perfiles en tiempo real», afirma Daskalakis.

Ressler añadió: «Estos biomarcadores podrían ayudar a superar los retos actuales en la obtención de biopsias cerebrales para avanzar en nuevos tratamientos.»

Las limitaciones del estudio incluyen los sesgos inherentes a la investigación cerebral postmortem, como la selección de la población, la evaluación clínica, las comorbilidades y el estado al final de la vida. Los autores también advierten de que no han caracterizado por completo todos los subtipos y estados celulares, y que se necesitan estudios futuros para comprender el contraste de las señales moleculares entre las regiones ómicas o cerebrales.

El equipo planea utilizar esta base de datos como base para futuros análisis de cómo los factores genéticos interactúan con las variables ambientales para crear efectos posteriores en la enfermedad.

«Conocer mejor las bases moleculares de estas afecciones, el TEPT y el TDM, en el cerebro allana el camino para descubrimientos que conducirán a herramientas terapéuticas y diagnósticas más eficaces. Este trabajo ha sido posible gracias a las donaciones de cerebros al Repositorio Cerebral del Instituto Lieber por parte de familias cuyos seres queridos fallecieron a causa de estas enfermedades», ha declarado el Dr. Joel Kleinman, director asociado de Ciencias Clínicas del Instituto Lieber para el Desarrollo Cerebral. «Esperamos que nuestra investigación traiga algún día alivio a las personas que luchan con estos trastornos y a sus seres queridos».

REFERENCIA

Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood