Selección Española de la Ciencia 2016: Mariano Barbacid

Hoy sabemos que la familia de los oncogenes RAS están implicados en uno de cada tres tumores.“Nuestro objetivo es centrarnos en entender esos tumores para encontrar fármacos que bloqueen su desarrollo; los que existen son antiguos e ineficaces. Pero también necesitamos diagnósticos más tempranos:la supervivencia es altísima cuando aún no se ha desarrollado metástasis”.

P. ¿Por qué se produce el cáncer?

Nuestro DNA tiene tres mil millones de letras y esto se copia. Algunas células lo hacen en cinco años y otras, como las de la capa interior del intestino de colon, cada dos semanas. Es como volver a hacer una edición de un libro, como si intentáramos repetir El Quijote en dos horas sin ordenadores. Harían falta 1.000 becarios reproduciendo fragmentos. Cada uno se responsabilizaría de una página o dos porque en tan poco tiempo no le daría para más. Luego alguien tendría que encargarse de unir todos esos fragmentos en fila y asegurarse de que no falta ninguna línea o rellenar las que hubiera desaparecido en el proceso. Al final se obtendría El Quijote. Pero en ese procedimiento habría errores que se van acumulando de edición en edición. Por eso envejecemos. Si la división celular fuera perfecta no nos haríamos mayores. El envejecimiento es algo intrínseco al ser humano. No podemos hacer nada al respecto. La gente debe ser consciente no que un cáncer la va a matar, sino de que es difícil resolverlo por su variedad y complejidad.

P. ¿Qué nos falta saber sobre el cáncer?

R. Todas las mutaciones son conocidas. Empezamos hace más de 30 años identificándolas una a una. Ahora, con la secuenciación del genoma humano es todo más fácil, la técnicas son más rutinarias. De hecho, hay compañías que por 4-5.000 euros analizan un tumor determinado y mandan el resultado en apenas quince días. Pero esto no es suficiente, todavía no tenemos información para inhibir, parar y bloquear el proceso tumoral. Por eso seguimos trabajando.

P. ¿Cuántas mutaciones puede llegar a tener un tumor?

R. Muchas. Creíamos que hacían falta menos. Pensábamos que con dos o tres era suficiente, pero ahora sabemos que los tumores, sobre todo en estadios avanzados, tienen muchísimas mutaciones. También depende del tipo de tumor. En general, hay muchísimas mutaciones en los tumores. Por eso se va haciendo cada vez más maligno.

P. ¿Vamos a tener todos cáncer?

R. Si viviéramos lo suficiente, sí, por supuesto. Es un hecho que cuanto más vivimos, más posibilidades de cáncer tenemos. Pero podemos morir antes de enfermedades cardiovasculares o neurodegenerativas.

P. ¿Es posible la supervivencia cuando hay una macrometástasis?

R. Es muy difícil. Curar, curar, es prácticamente imposible. En términos generales, una persona puede vivir cinco años, ocho. En general, claro. Pero, por ejemplo hay personas como Lance Armstrong con una metástasis generalizada, incluso en el cerebro, que lo han superado. Tenía un tumor testicular, uno de los pocos que se curan con fármacos. Y no sabemos la explicación porque aunque no son selectivos, no sirven para la gran mayoría de los tumores. Siempre hay excepciones. Pero en el 99% de los casos, cuando hay una metástasis generalizada, es muy raro que haya una curación completa. Que pueda vivir unos años, por supuesto, pero una curación completa, es muy difícil.

P. ¿Puede la técnica CRISPR, esa especie de tijeras moleculares que cortan y pegan genes, abrir la vía a la solución contra el cáncer?

R. No. Desgraciadamente no nos sirve. A nosotros nos es útil en el laboratorio para acelerar las investigaciones. Nos permite manipular el genoma del ratón más rápido. Pero en humanos no sería posible. Es fácil pensar que con CRISPR se puede reparar una mutación, pero uno de los problemas que hay en cáncer es llegar a las células tumorales. Ese el problema. Si muchos de los fármacos no lo hacen, cómo va a llegar una enzima, todo un complejo enzimático. Eso sería ciencia-ficción

P. Pero usted sí ha llegado a inhibir ciertos tipos de cáncer en ratones.

R. Sí, pero no de una forma genética. Lo que hemos hecho es eliminar lo que llamamos una diana, es decir, una proteína que es esencial o muy importante para ese tipo de tumor. El problema es que muchas de ellas son esenciales para la vida, con lo cual no podemos bloquearlas porque entonces inducimos una toxicidad bestial. De ahí que no podamos hacerlo con seres humanos. Pero con nuestros datos la industria farmacéutica desarrolla inhibidores para esa diana, que eso sí que se puede aplicar en humanos. Algunos ya están desarrollándose y algunos ya están incluso ensayándose. Pero, claro ¿cuál es el problema? Que una diana sola no es suficiente. Ahora lo que estamos haciendo es combinar dos, y para el próximo años tres. Más no va a ser posible. Quizá la tecnología CRISPR nos ayude a hacer este trabajo, pero siempre de forma experimental y en ratón. También hay que tener en cuenta dos características muy importantes de nuestro trabajo. Aunque la comunidad científica hemos conseguido reproducir tumores que son prácticamente idénticos a los de los humanos, nunca son idénticos. Lo primero porque un tumor en humano tarda 20 o 30 años en desarrollarse, por lo menos en aquellos casos en los que sabemos cuándo se inicia, por ejemplo en el caso de los fumadores o cuando se produjo el accidente de Chernobil o se lanzaron las bombas atómicas. En el ratón lo desarrollamos en seis u ocho meses porque el animal solo vive dos años o dos años y medio. La investigación tiene que avanzar. No podemos esperar 20 años a ver cómo evoluciona una solución. Y luego también está el tamaño. Un tumor grande en un ratón pasaría desapercibido en un humano. Además, los tumores de los roedores tienen muchas menos mutaciones que los humanos y es más fácil curarlos. De todas maneras, estamos intentando transferir los resultados de ratón a los de humanos a través de la industria farmaceútica.

Aunque la comunidad científica hemos conseguido reproducir tumores que son prácticamente idénticos a los de los humanos, nunca son idénticos

P. ¿Hay tipos de cáncer más malignos que otros?

R. Sería deseable desterrar el concepto único del cáncer y entender que son más de cien enfermedades distintas. En realidad, si hablamos a nivel molecular, son infinitos porque en este momento no se han encontrado dos tumores distintos. Si se utilizan criterios clínicos o de patología son entre 150 y 200. Pero el estadío es tan importante o más que el tipo de tumor. Si a mí ahora mismo me dicen que tengo un cáncer de pancreas, que es prácticamente mortal, pero que me lo puedo quitar quirúrgicamente, no es que me agrade la noticia pero… Lo que pasa es que un cáncer de páncreas operable prácticamente no existe porque no avisa. Solo lo hace cuando ha habido metástasis, lo mismo que el de pulmón. En el de colon sí podemos detectar algunos de ellos de forma temprana gracias a las colonoscopias.

P. ¿Cuáles son los cánceres más dañinos?

R. El de pulmón, el páncreas y el blastoma multiforme, siempre en grado cuatro. Páncreas y blastoma son los que peor supervivencia tienen a cinco años, del 2 o el 3%. Luego pulmón está sobre el 10% cuando se halla en grado cuatro. Nosotros trabajamos en los dos primeros porque están iniciados por el mismo oncogén, que es un miembro de la familia Ras. De ambos conocemos muy bien los mecanismos moleculares y los dos tienen una repercusión clínica importantísima porque no hay fármacos que los combatan. A los pacientes se les dan algunos, pero no hacen nada. Son tratamientos muy antiguos como la quimio, los citotóxicos de toda la vida, los taxanos, platinos… A lo mejor alguno responde. Pero, vamos, no son fármacos muy útiles. Por eso creo que hay una necesidad imperiosa de hacer algo con estos tumores. Cuando un cáncer no ha desarrollado metástasis la supervivencia es altísima, puede llegar al 100% si el cirujano no se encuentra micrometástasis al abrir. Las estadísticas, en cualquier caso, están en torno al 70%. Sin embargo, la supervivencia a cinco años en grado cuatro puede llegar cuatro a cinco años y a 20 años probablemente el 0%.

P. ¿Las nanopartículas portadoras de citotóxicos son una solución?

R. Sí, podrían servir. Si consigue mejorar la entrega del citotóxico y hacerla más precisa, estupendo. Pero no se trata solo de llegar al tumor, sino con qué se llega. En el caso del cáncer de páncreas y pulmón, además de mejores fármacos, necesitamos mejores diagnósticos y más tempranos. Pero hay que tener clara una cosa. Nadie va a aportar una solución única y precisa al problema, sino que va a ser gente trabajando en muchísimas áreas complementarias. Cada uno mejorando el tratamiento en función de lo que esté haciendo. Debe ser una aproximación multidisciplinar. Pensar que vas a curar el cáncer atacándolo solo por una vía sería utópico.

Sería deseable desterrar el concepto único del cáncer y entender que son más de cien enfermedades distintas

P. Los sistemas de diagnosis preventiva podrían ayudar.

R. Son difíciles de implementar más allá de mama y colon. Por supuesto, hoy en día hay técnicas como las Circulating Tumor Cell, es decir, células tumorales circulantes que se pueden detectar en la sangre. Lo malo es que la enfermedad está muy avanzada cuando se ha llegado a este punto. Si pudiéramos detectar los cánceres de forma temprana no harían falta muchos de los tratamientos posteriores, excepto en el melanoma, mama, colon y poco más.

P. La inversión en tecnología casi debería ir pareja a la investigación en ciencia.

R. La tecnología siempre va por delante. A la media hora de que descubriéramos la primera mutación humana, en el año 82, yo ya pensaba “oye, esto sería fantástico poder secuenciar todo el genoma y resolver todas las mutaciones que tenemos”. Pues esa idea no se ha podido ejecutar hasta 2008, cuando la tecnología ha permitido que la secuenciación del genoma se haya hecho rutinaria. Por ejemplo, en el caso de las nanopartículas es obvio que si puedo llevar fármacos de forma eficiente y selectiva al tumor, es decir, sin afectar al resto del organismo, se podría curar un cáncer. La idea está ahí, pero hay que llevarla a cabo. Dependemos de la tecnología.

P. ¿Por qué no extender las pruebas de diagnosis preventiva a todos los tipos de cáncer, como se hace con la mama y el colon?

R. Cuando se detecta el cáncer de pulmón con un TAC está ya muy avanzado, no se identifica cuando es pequeño. Además, ¿qué cree usted que le dirían si va a su hospital de referencia a pedir que le hagan un TAC? Lo primero que le preguntarían es si tiene algún síntoma y la razón por la que lo pide. A continuación, pensarían que es usted una hipocondríaca. Tampoco sé si sería muy eficaz.

Se hizo un ensayo con fumadores y se detectaron posible tumores en una serie de ellos. Tras someterles a cirugía se confirmó que solo en el 20% de los casos se trataba de un verdadero tumor.

P. ¿Por qué no se hizo una biopsia en lugar de operar?

R. Hay que perforar la pleura. No es tan sencillo como en la de mama, en la que basta con perforar la piel. Cada órgano es diferente. En el páncreas es dificilísimo. La cirugía en cualquier caso hoy hace maravillas. El cirujano lo ve todo en una pantalla, opera en un ordenador donde ve tu colon a mucho mayor tamaño del que tiene. Ya no te abre. Pero todavía no llega a poder detectar un tumor de 0,5 cm3 en un páncreas o en un pulmón y menos saber que es un tumor. La imagen te indica que ahí hay algo, pero sin que se vea claro qué es. El organismo es complicado y tenemos que seguir investigando en distintas áreas. Nosotros nos centramos todavía en entender los procesos de estos tumores porque, evidentemente, un objetivo sería encontrar fármacos que bloquearan los procesos tumorales.

P. La comunidad científica, ¿compite o colabora?

R. La cooperación sale de la competición. No sería pensable un gran científico que ordenara tú haces esto, tú lo otro. Eso sería como llevar el comunismo más salvaje a la ciencia. Es importante que haya rivalidad porque nos obliga a pensar más y mejor. Y es muy importante que todos los descubrimientos se hagan de forma independiente en más de un laboratorio. Evidentemente, los mejores grupos son los que publican los mejores resultados en la mejores revistas y los que tienen mayores recursos. Pero eso no quiere decir que no nos coordinemos. La globalización empezó en el mundo científico. Siempre nos hemos reunido en congresos y nos hemos contado los resultados.

Eso de un científico en un rincón sin que nadie le copie es algo de película, no existe. Evidentemente, si aquí mañana hacemos un descubrimiento no voy a ponerlo en internet inmediatamante. Espero a confirmalo, a escribir un trabajo, a publicarlo. Yo, por ejemplo, lo presento primero en reuniones científicas porque mucha gente te da ideas, igual que yo hago con otros.

Marta García Fernández