El origen evolutivo de las «setas mágicas» impulsa su uso terapéutico contra la depresión

El mayor estudio sobre la diversidad de las «setas mágicas» revela por qué estos hongos llegaron en su evolución a producir psilocibina psicoactiva

Los hongos Psilocybe, conocidos coloquialmente como «setas mágicas», han tenido un profundo significado en las culturas indígenas de Mesoamérica durante siglos. En los años 60 y 70 captaron la atención de todo el mundo como sustancia psicodélica. Ahora, estos hongos están a la vanguardia de una revolución de la salud mental.

La psilocibina y la psilocina, los compuestos psicoactivos que se encuentran en casi todas las especies de Psilocybe, han demostrado ser un prometedor tratamiento para afecciones como el trastorno de estrés postraumático, la depresión y para facilitar los cuidados al final de la vida.

Para utilizar la psilocibina con fines terapéuticos, los científicos necesitan una amplia hoja de ruta sobre la genética y la evolución subyacentes del compuesto, una información que no existe. Los limitados conocimientos proceden de la investigación de sólo una fracción de las 165 especies conocidas de Psilocybe. La mayoría de los hongos productores de psilocibina no han sido estudiados desde su descubrimiento, hasta ahora.

Psilocybe surgió mucho antes de lo que se pensaba: hace unos 65 millones de años

Un equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Utah y el Museo de Historia Natural de Utah ha completado el mayor estudio de diversidad genómica del género Psilocybe. Su análisis genómico de 52 especímenes de Psilocybe incluye 39 especies que nunca habían sido secuenciadas.

Los autores descubrieron que Psilocybe surgió mucho antes de lo que se pensaba: hace unos 65 millones de años, justo cuando el asteroide que mató a los dinosaurios provocó una extinción masiva. Establecieron que la psilocibina se sintetizó por primera vez en hongos del género Psilocybe, con cuatro o cinco posibles transferencias horizontales de genes a otros hongos desde hace 40 hasta 9 millones de años.

Su análisis reveló dos órdenes de genes distintos dentro del grupo de genes que produce la psilocibina. Los dos patrones genéticos corresponden a una antigua escisión en el género, lo que sugiere dos adquisiciones independientes de psilocibina en su historia evolutiva. El estudio es el primero en revelar un patrón evolutivo tan fuerte dentro de las secuencias genéticas que sustentan la síntesis de las proteínas psicoactivas.

«Si la psilocibina se convierte en una droga milagrosa, será necesario desarrollar terapias para mejorar su eficacia. ¿Y si ya existe en la naturaleza?», afirma Bryn Dentinger, conservador de micología del NHMU y autor principal del estudio. «Hay una gran diversidad de estos compuestos ahí fuera. Para entender dónde están y cómo se fabrican, necesitamos hacer este tipo de trabajo molecular para utilizar la biodiversidad en nuestro beneficio».

Todo el ADN de Psilocybe del estudio procedía de especímenes de colecciones de museos de todo el mundo. Veintitrés de los 52 especímenes eran «especímenes tipo», el patrón oro que designa una especie con la que se miden todas las demás muestras. Por ejemplo, supongamos que se identifica una seta silvestre como una determinada especie de rebozuelo: está apostando a que la seta que ha recogido es la misma que el material físico que se encuentra en una caja en un museo. El trabajo molecular de los autores sobre las especies tipo es una importante contribución a la micología porque establece una base autorizada para todos los trabajos futuros sobre la diversidad de Psilocybe en taxonomía.

«Estos especímenes tipo representan cientos de años de esfuerzo colectivo de miles de científicos para documentar la diversidad, mucho antes de que la gente pensara en el ADN», dijo Alexander Bradshaw, investigador postdoctoral en la U y autor principal del estudio. «Esa es la belleza del asunto: nadie ha secuenciado realmente especímenes tipo a esta escala, y ahora conseguimos producir datos moleculares y genómicos para el patrón oro de los tipos de Psilocybe para que la gente los compare».

Un viaje en el tiempo

Estudios anteriores identificaron el grupo de cuatro genes principales que producen psilocibina basándose en el análisis genómico de tres especies de Psilocybe. Las especies estaban estrechamente relacionadas entre sí, y todas tenían patrones genéticos coincidentes dentro de los grupos de genes productores de psilocibina. El estudio genómico ampliado de 52 especímenes de Psilocybe reveló un segundo patrón distinto.

«Este trabajo representa un gran paso en la comprensión de las relaciones evolutivas en Psilocybe porque es el primero que incluye un amplio muestreo de especies y se basa en especímenes tipo», dijo Virginia Ramírez-Cruz, micóloga de la Universidad de Guadalajara y coautora principal del estudio.

Los autores encontraron que 17 especímenes tenían el orden original, mientras que 35 exhibían el nuevo patrón.

«Hemos demostrado aquí que ha habido muchos cambios en el orden de los genes a lo largo del tiempo, y eso proporciona algunas herramientas nuevas para la biotecnología. Si buscas una forma de expresar los genes para producir psilocibina y compuestos relacionados, ya no tienes que confiar en un único conjunto de secuencias genéticas para hacerlo. Ahora hay una tremenda diversidad que los científicos pueden buscar para muchas propiedades o eficiencias diferentes», dijo Dentinger, que también es profesor asociado de biología en la Universidad de Utah.

La datación del grupo demostró que se produjo una antigua escisión de los dos patrones de grupos de genes hace unos 57 millones de años, que también se correspondió con un cambio en la ecología. Los primeros hongos productores de psilocibina surgieron probablemente como un grupo descomponedor de la madera, y después de la división pasaron al suelo, con algunas especies como Psilocybe cubensis que pasaron a crecer en estiércol de herbívoros. El cambio ecológico al estiércol parece haber ocurrido al menos dos veces de forma independiente en su historia evolutiva.

¿Qué hace la psilocibina por las setas?

Los autores esperaban que la historia evolutiva de la psilocibina aclarase la pregunta más básica: ¿qué hace la psilocibina por las setas? Los grupos de genes productores de psilocibina probablemente tienen algún beneficio, pero nadie sabe cuál es.

La estructura molecular de la psilocibina imita a la serotonina y se une fuertemente a los receptores de serotonina, especialmente al 5-HT2A, un famoso receptor al que se unen muchas drogas psicodélicas. Cuando una sustancia química se une a estos receptores en mamíferos y a otros similares en insectos y arácnidos, produce comportamientos antinaturales y alterados. Algunos han propuesto que este estado mental alterado podría ser un elemento disuasorio directo de la depredación. También es posible que la psilocibina funcione como laxante o induzca el vómito para diseminar las esporas antes de que se digieran por completo.

Sin embargo, las setas de psilocibina suelen aparecer con poca frecuencia en la naturaleza, por lo que es poco probable que los animales pudieran aprender a reconocerlas. Una teoría alternativa es que la psilocibina es una defensa química contra los insectos. Sin embargo, faltan estudios empíricos, y las observaciones personales de los autores confirman que las setas que contienen psilocibina albergan regularmente larvas de insectos sanas y prósperas.

Los autores están preparando experimentos para poner a prueba una teoría alternativa que denominan Hipótesis del gasterópodo. El momento y las fechas de divergencia de la Psilocybe coinciden con el límite KPg, el marcador geológico del asteroide que sumió a la Tierra en un brutal y prolongado invierno y acabó con el 80% de la vida. Dos formas de vida que prosperaron durante la oscuridad y la decadencia fueron los hongos y los gasterópodos terrestres.

Las pruebas, incluido el registro fósil, demuestran que los gasterópodos tuvieron una diversificación y proliferación masivas justo después del impacto del asteroide, y se sabe que las babosas terrestres son grandes depredadoras de hongos. Con la datación molecular de la Psilocybe hace unos 65 millones de años, es posible que la psilocibina evolucionara como elemento disuasorio para las babosas. Esperan que sus experimentos de alimentación arrojen algo de luz sobre su hipótesis.

En 2020, los autores se fijaron el objetivo de obtener una secuencia del genoma de cada espécimen tipo de Psilocybe. Hasta la fecha, han generado los genomas de 71 especímenes tipo y siguen colaborando con colecciones de todo el mundo.

«Es imposible exagerar la importancia de las colecciones para realizar estudios como éste. Estamos a hombros de gigantes, que han dedicado miles de horas de trabajo para crear estas colecciones, para que yo pueda escribir un correo electrónico y solicitar acceso a especímenes raros, muchos de los cuales sólo se han recolectado una vez y puede que nunca se vuelvan a recolectar», afirma Bradshaw.

REFERENCIA

Phylogenomics of the psychoactive mushroom genus Psilocybe and evolution of the psilocybin biosynthetic gene cluster