«Para el coronavirus ganar es llegar a un punto de entendimiento, no puede matar con demasiada eficiencia»

José Ordovás desde su laboratorio de Boston ha participado en el descubrimiento del papel del interferón, una citoquina, en la activación tanto de las defensas contra el virus como de su mecanismo de entrada en las células, lo que podría desembocar en un tratamiento para la COVID-19

La vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 aún tardará años en llegar. Entretanto, los científicos están buscando un tratamiento que ayude a los enfermos más graves a sobrevivir a la tormenta de citoquinas, el mayor riesgo de la infección y la causa de la elevada mortalidad del virus.

Pero descubrir un tratamiento efectivo significa entender los mecanismos por los que el virus infecta a las células y produce un proceso inflamatorio, un complicado baile de proteínas, mensajeros y receptores químicos. Cuando se entienda ese proceso, será posible diseñar un medicamento que bloquee uno de los pasos.

José Ordovás Montañés es un investigador del Hospital Infantil de Boston asociado a la Universidad de Harvard, especializado en enfermedades inmunitarias e inflamatorias, y está en la cresta de la ola de esta línea de investigación. Su padre es el genetista José María Ordovás, que también investiga en Boston y forma parte del grupo multidisciplinar reunido por el gobierno como órgano consultivo durante la crisis.

José Ordovás atiende la entrevista de Quo para hablar del estudio de su grupo de investigación, que auna los esfuerzos de decenas de científicos y centros de investigación, en el que se esclarece el papel que tiene el interferón, una citoquina que el cuerpo produce como respuesta contra los virus, en la primera fase de la infección.

Por primera vez se ha visto que el interferón activa el receptor ACE2 en las células, precisamente la puerta de entrada que usa el coronavirus SARS-CoV-2 para infectar a las células. Pero aquí es donde la cosa se complica, ya que el gen que activa ACE2 también es imprescindible para hacer bajar la inflamación y proteger los tejidos.

Los casos graves de COVID-19 se caracterizan por la famosa “tormenta de citoquinas”, una reacción inflamatoria exagerada que puede ser letal, el interferón es una citoquina, ¿cuál es su papel?

Para empezar, las citoquinas son una clasificación para moléculas que tienen distintas funciones. Hay citoquinas que son inflamatorias pero también antiinflamatorias. Además también hay distintos tipos de inflamación.

Una es la inflamación antiviral, y el interferón es una de las citoquinas prototípica de esa familia. Además tenemos la inflamación que causa las alergias, la que causa enfermedades crónicas como la enfermedad de Crohn o la psoriasis, y la inflamación de las enfermedades autoinmunes, que más bien son autoinflamatorias, que atacan a células específicas del propio cuerpo.

¿Qué ocurre en la respuesta antiviral?

La mejor manera de protegernos contra contra los virus son los anticuerpos, porque pueden neutralizar el virus antes de entrar en la célula. Por eso las vacunas que nos ponen de pequeños funcionan tan bien. Pero en este caso es un virus nuevo. No tenemos anticuerpos y la respuesta del organismo es genérica.

Es como los bombardeos en la Segunda Guerra Mundial, no sabían dónde estaba la fábrica, así que bombardeaban toda la ciudad.

Esa es la idea. La gente habla de inflamación como una cosa mala, pero la inflamación es necesaria para la vida. Si naces sin el sistema de respuesta inflamatoria antiviral, pues ya te imaginas qué ocurre, porque desde que naces hay virus que están intentando entrar al cuerpo.

Pero claro, uno no puede ir por ahí matando a todas las células que tienen un trocito del virus, porque si no te quedarías sin células. Por encima de todo hay una regulación, procesos antiinflamatorios. Como cualquier otra cosa, si es demasiado poco, no va bien, pero si es demasiado tampoco sirve.

Cuando el virus llega a ciertas células que normalmente no tendrían interacción con él, y entonces dicen “aquí hay peligro, tenemos que poner el sistema de defensa en marcha”.

¿Es este es el caso del tejido pulmonar?

Sí, una vez que el virus entra más allá de las células del epitelio, ahí tienes ciertos macrófagos que producen citoquinas. Cuando detectan al virus es donde donde empiezan los problemas con la “tormenta de citoquinas”.

¿Cuál es el papel del interferón en esta respuesta?

El interferón se llama así porque se descubrió que es una sustancia que interfiere con la capacidad de reproducirse de los virus. Pero cada vez que un virus entra en organismo hay un proceso de adaptación. Igual que nosotros tenemos el interferón como defensa contra los virus, los virus evolucionan para defenderse del interferón.

Es una como una carrera armamentística, ¿el virus utiliza nuestra defensa como puerta para ganar la guerra?

Exactamente, pero lo de ganar es más complicado. Ganar para un virus significa llegar a un punto de entendimiento. Un virus es un paquete de ocho o nueve genes y lo que quiere es perpetuarse, hacer el mayor número de copias. La mejor forma es pasar desapercibido.

Si comparamos la situación actual con la epidemia de SARS MERS de los años 2000, vemos que entonces el virus mataba con demasiada eficiencia. Eso supone que la persona que tenía la infección se sentía mal y moría o iba al hospital, y entonces no podía ir por la calle repartiendo copias del virus.

«Para un virus ganar es llegar a un punto de entendimiento, necesita perpetuarse y no puede matar con demasiada eficiencia»

Este coronavirus tiene un mejor entendimiento con las células humanas, y en la mayoría de nosotros parece que no causa una enfermedad grave. No nos pone inmediatamente en cama, y vamos por ahí durante una o dos semanas sin darnos cuenta que llevamos el virus y ayudamos a repartirlo.

Sabiendo que el interferón regula la expresión de este receptor que utiliza virus para entrar en la célula ¿cómo se podría utilizar esto para desarrollar un tratamiento?

Aquí es donde entra de nuevo la coevolución. El receptor ACE2 no es solo el que utiliza el virus como entrada. También tiene un papel muy importante cuando hay algún tipo de daño en los pulmones [reduciendo la respuesta inflamatoria]. SI falta este gen, los daños en los pulmones son mucho mayores.

O sea que este gen es el que actúa como receptor del virus, pero también produce una proteína que es muy importante para proteger los pulmones.

Entonces la pregunta obligada es ¿qué hacemos? ¿Activamos ese receptor o lo desactivamos? ¿Cuál podría ser una posible vía para encontrar un tratamiento?

Hemos descubierto que el Interferón regula la expresión del gen ACE2, y esto es algo que no se sabía. Ahora estamos en el mismo dilema que tiene el cuerpo cuando entra el virus. Lo que puedo especular es que seguramente, en algunas personas, en ciertas fases de la infección, aumentar el interferón sí que ayudaría, pero a lo mejor en otra gente, en otra fase, podría hacer daño. Claro, llegar a ese conocimiento lleva tiempo.

Pero en esta situación el tiempo es lo que nos falta

Ese es el problema que tenemos ahora. Es que estamos intentando utilizar todo nuestro entendimiento a la vez, pero sin sin de verdad entender el balance delicado que existe entre este virus y los tejidos humanos.

En cualquier caso hay es un montón de pasos diferentes que llevan a la infección y al desarrollo de la enfermedad y, en su caso, a los casos graves y a la muerte. Mientras se desarrolla una vacuna, que puede tardar más tiempo, estamos intentando atacar a uno de los factores en el camino para poner un obstáculo al virus y que la infección se detenga.

De repente tenemos acceso a datos de casi cualquier laboratorio, es un estilo de ciencia que nunca he visto

Lo que quisiéramos tener es un fármaco antiviral como lo que existe para el VIH, o sea, que podemos atacar ciertos enzimas del virus, pero sin hacer daño a otros tejidos en el cuerpo.

Este estudio ha sido una colaboración entre decenas científicos de muchos centros diferentes, ¿se está fortaleciendo la cooperación?

La tecnología que utilizamos es relativamente joven, ya que solamente tiene unos cuatro o cinco años. Se desarrolló en varios laboratorios independientes, pero después se ha formado un consorcio global. Estoy ahora intercambiando mensajes de e-mail con gente que solo conocía de nombre. Ahora hay un intercambio brutal de datos sin publicar. Cosas que la gente tenía, años y años y años en su laboratorio, sin compartir, esperando a publicar, y de repente tenemos acceso a datos humanos de casi cualquier laboratorio.

En este estudio más de 100 personas han contribuido con información o su experiencia trabajando en cada tejido. Eso es un estilo de ciencia que nunca he visto. Hasta en Twitter me he enterado de cosas porque los están compartiendo los datos antes de que salga el paper.

Igual que mucha gente se da cuenta de que con el teletrabajo no hacen falta tantas reuniones, ¿a lo mejor la comunidad científica se está dando cuenta de el proceso puede ser más sencillo?

Me parece que los procesos de verificación aún son muy importantes, porque si no estamos en las historias que salen, por ejemplo, con el grupo francés que dice que se puede tratar la enfermedad con hidroxicloroquina, y de repente hay gente que está muriendo de sobredosis.

Pero ahora se empiezan a dar cuenta de que no es necesario ese proceso tan largo que es casi como la elección de un papa, que puede durar hasta año y medio. Antes parecía que era más importante el factor de impacto que si los descubrimientos científicos cambiaban nuestro entendimiento o la práctica de medicina, o la contribución a la comunidad científica. Pero esa es la manera en que tendríamos que medir la importancia de los estudios.

¿Podemos esperar que esta crisis sirva para que la sociedad recupere el respeto a la labor de los científicos, que se había perdido últimamente?

Espero que sí, que cambie la apreciación hacia los científicos, y también que los científicos, como comunidad, empiecen a apreciar la importancia de compartir rápido el conocimiento sin ser esclavos del sistema de publicaciones científicas.

Hemos visto es que la economía, después de crear tanto valor artificial en los mercados bursátiles, ha perdido millones en un mes. Todo se podría haber evitado si una fracción pequeñísima de todo ese dinero se hubiera dedicado a inversiones en ciencia básica y preparación médica.

REFERENCIAS

SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway
epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues