Plasmodium falciparum, el parásito de la malaria, cambia sus genes mediante una táctica evolutiva de «copiar y pegar», y es lo hace difícil de matar
¿Qué animal mata más personas cada año? ¿Tiburones, tigres, serpientes? Nada de eso. Se trata del mosquito, cuya picadura transmite un simple parásito microscópico, el Plasmodium falciparum, causante de la malaria.
Según el último informe mundial sobre la malaria, se calcula que en 2022 se produjeron 249 millones de casos de malaria y más de 600.000 muertes por esta enfermedad en todo el mundo. El 94% de los casos de paludismo y el 95% de las muertes por esta enfermedad se registran en África, donde los lactantes, las mujeres embarazadas, los viajeros y las personas con VIH/sida corren un mayor riesgo., que en 2022 mató a 249 millones de seres humanos.
El motivo es la complejidad del parásito Plasmodium, que pasa por múltiples etapas en su ciclo de vida, lo que hace difícil apuntar a todas las etapas de manera efectiva con una sola vacuna.
El parásito Plasmodium, además, muestra una gran variabilidad genética en sus proteínas de superficie, lo que le permite evadir el sistema inmunitario del huésped. Conocer el mecanismo por el que cambian estos genes podría ayudar, y esto es lo que se ha conseguido ahora.
Mediante la disección de la diversidad genética del parásito más mortífero de la malaria humana, Plasmodium falciparum, los investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI) han identificado un mecanismo genético de «copia-pega» que aumenta la diversidad genética del parásito aceleradamente. Esto ayuda a resolver un antiguo misterio sobre por qué el parásito presenta tanta diversidad genética.
El nuevo estudio, publicado en la revista PLOS Biology, aporta datos clave sobre la historia evolutiva de P. falciparum a través del análisis de dos genes que codifican proteínas de superficie fundamentales para la evasión inmunitaria. Los genes en cuestión son DBLMSP y DBLMSP2.
Estos hallazgos profundizan nuestra comprensión de cómo ha evolucionado el parásito de la malaria y podrían ayudar a fundamentar nuevos enfoques para el desarrollo de vacunas, ofreciendo esperanzas de métodos de prevención más eficaces contra una enfermedad que sigue afectando a millones de personas en todo el mundo.
Por lo general, la secuencia genética de un individuo se hereda de sus padres, pero en algunas circunstancias, parte de una secuencia genética puede copiarse entre distintos genes de la misma molécula de ADN, lo que se conoce como conversión genética no alélica. Este proceso se ha relacionado con la evolución de importantes familias de genes, entre ellas las que intervienen en el funcionamiento del sistema inmunitario humano.
Uno de los descubrimientos clave de este estudio es que la conversión génica tiene lugar entre los genes DBLMSP y DBLMSP2 de P. falciparum y da lugar a una mayor diversidad genética dentro de las proteínas de superficie del parásito. Dado que estas proteínas están expuestas a nuestro sistema inmunitario e interactúan con él, son posibles dianas de vacunas, y un conocimiento más completo de su diversidad genética podría ser muy valioso para el diseño de vacunas.
«El descubrimiento de la genética ‘copy-paste’ dentro del ADN de la malaria revela el impacto de un mecanismo evolutivo subestimado», afirmó Brice Letcher, investigador postdoctoral en el Laboratorio de Biología y Modelización Celular (LBMC, Francia) y antiguo estudiante de doctorado en el EMBL-EBI. «Aquí demostramos que la conversión genética fue una estrategia potencialmente importante detrás de la capacidad de la malaria para adaptarse y prosperar en los seres humanos, incluso posiblemente para evadir el sistema inmunológico humano. Comprender esta flexibilidad genética ofrece nuevas perspectivas sobre la persistencia de la malaria y su adaptación al huésped humano.»
Cualquier proteína que interactúe con el sistema inmunitario es potencialmente una diana para el desarrollo de las vacunas, pero el conocimiento de la diversidad genética global es un requisito importante sin el que no es posible avanzar.
Por ejemplo, las vacunas contra la gripe y el SARS-CoV-2 que produce la COVID-19 se desarrollan a partir del conocimiento de cómo han evolucionado sus genomas. Sin embargo, los inusuales focos de diversidad genética de los genes DBLMSP y DBLMSP2 de P. falciparum son tan extremos que los algoritmos actuales de cartografía de variantes genéticas no consiguen captarlos, por lo que los investigadores desconocen gran parte de la variación de estos genes.
Para solucionar este problema, los investigadores desarrollaron un nuevo software bioinformático que utiliza gráficos genómicos y analizaron una amplia muestra de parásitos procedentes de 29 países. Este nuevo enfoque reveló una amplia gama de variantes previamente ocultas, y con ellas pudieron demostrar que se habían producido múltiples eventos de conversión génica. Estas nuevas variantes, que pueden descargarse del sitio web vinculado al estudio, constituyen un valioso recurso para la comunidad investigadora del paludismo.
«Los gráficos genómicos son un método bioinformático excelente para ayudarnos a descifrar los complejos paisajes genéticos que surgen de la interacción entre patógenos y huéspedes humanos», afirmó Sorina Maciuca, coautora y antigua estudiante de doctorado del grupo de Iqbal y científica de datos genómicos en Genomics England. «Nos permiten tener en cuenta un espectro más amplio de diversidad genética y obtener nuevos conocimientos sobre cómo evolucionan patógenos como el P. falciparum y evaden nuestras defensas inmunitarias».
El enfoque tradicional en genómica consiste en definir un genoma de referencia y describir cualquier otro genoma como un conjunto de pequeñas diferencias con respecto a esta referencia. Esto no funciona bien cuando los genomas difieren demasiado. Los gráficos genómicos toman una población de genomas y construyen un conjunto de referencia que conoce toda la variación genética de la especie.
«Esta investigación proporciona un mapa completo de la diversidad genética de estos dos fascinantes genes en P. falciparum«, afirmó Zamin Iqbal, Jefe de Grupo en el EMBL-EBI y Profesor de Genómica Algorítmica y Microbiana en la Universidad de Bath. «Llevamos casi una década intentando comprender los patrones inusuales de estos genes, y nuestra mejor hipótesis había sido que las «versiones» realmente diferentes del gen estaban siendo preservadas por la selección natural, por razones desconocidas. Aquí hemos demostrado que, de hecho, este mecanismo de copia -la conversión génica- ha estado creando repetidamente estas «versiones» anómalas diferentes de los genes. Estos datos no sólo mejoran nuestra comprensión de la biología de la malaria, sino que también serán valiosos para los investigadores de todo el mundo que estudian estos genes y su interacción con nuestro sistema inmunitario.»
REFERENCIA
Imagen: El parásito de la malaria genera diversidad genética mediante una táctica evolutiva de «copiar y pegar». Crédito: Karen Arnott/EMBL-EBI, Isabel Romero Calvo/EMBL
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