El fármaco de quimioterapia más usado puede causar graves daños al corazón

Los investigadores identifican las células inmunitarias que provocan la inflamación cardiaca en pacientes con cáncer que toman doxorrubicina

Aún queda mucho por aprender sobre cómo la doxorrubicina, un fármaco de quimioterapia de 50 años de antigüedad, provoca sus efectos secundarios más preocupantes. Aunque ha salvado muchas vidas, a veces provoca daños cardiacos que endurecen el corazón y exponen a algunos pacientes al riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca en el futuro.

Para comprender mejor y controlar potencialmente estas complicaciones, investigadores de la Facultad de Medicina y de la Escuela Superior de Ciencias Biomédicas de la Universidad Tufts han aislado las células inmunitarias que se vuelven hiperactivas cuando los pacientes toman doxorrubicina. Los hallazgos del equipo aparecen en la revista Nature Cardiovascular Research.

La doxorrubicina es una de las principales opciones de los oncólogos como primera línea de defensa contra diversos tipos de cáncer por su capacidad para ralentizar o detener la división celular y, por tanto, el crecimiento tumoral. Se ha demostrado que el fármaco puede inducir una respuesta proinflamatoria en el corazón, pero no existe ninguna intervención que sea ampliamente eficaz para evitarlo, y no está claro cómo ocurre ni por qué, de modo que los científicos de Tufts están intentando colmar estas lagunas.

Las células T son la clave

Su investigación descubrió niveles elevados de células T citotóxicas CD8+ -un tipo de célula inmunitaria- potentes para matar virus y de sus atractores moleculares en la sangre de ratones sanos después de empezar a tomar doxorrubicina. Esta observación se confirmó en docenas de pacientes caninos y humanos con linfoma. Otros trabajos con modelos de ratón demostraron que estas células T no sólo se desplazaban al corazón e interactuaban directamente con el tejido cardiaco, sino que su eliminación aliviaba la inflamación y la fibrosis cardiacas, es decir, la cicatrización de los músculos del corazón debida a una lesión.

«Nuestro estudio es el primero en demostrar que un tipo específico de células puede causar inflamación crónica en el corazón después del tratamiento con doxorrubicina y la primera vez que las células T han sido implicadas en esta enfermedad», dice el primer autor Abe Bayer, un estudiante en el programa de inmunología de Tufts MD/PhD. «Esto sugiere que bloquear el paso de las células T al corazón podría ser una estrategia para fabricar un medicamento que evite el daño cardiaco asociado al fármaco».

Bayer y sus colegas descubrieron que algo en la doxorrubicina hace que las células T CD8+ se vuelvan disfuncionales al hacer que reconozcan algo en el corazón como extraño, lo que las lleva a volverse hiperactivas. El motivo por el que el fármaco quimioterápico atrae a las células T de la sangre para atacar el tejido cardiaco aún está por definir, pero será el objeto de futuros trabajos.

El equipo de investigación descubrió que, una vez en el corazón, las células T CD8+ pueden provocar cambios en el órgano, dejando el tejido cardíaco cicatrizado, muy fibrótico y con menos capacidad de rendimiento. Su investigación demostró que, en los ratones, las células T liberan moléculas destinadas a provocar la muerte celular, que normalmente están pensadas para combatir virus y otros invasores, pero estas moléculas provocan fibrosis y endurecen el corazón, impidiendo que se contraiga bien.

«Este trabajo pretende evitar que la gente muera, ya sea de cardiopatía o de cáncer, y eso significa garantizar que la gente pueda tomar estos potentes fármacos de quimioterapia de forma segura», afirma la autora principal Pilar Alcaide, catedrática Kenneth y JoAnn G. Wellner de la Facultad de Medicina. «Aunque no sabemos cómo serán las soluciones, este estudio abre muchas puertas a posibles estrategias de prevención que protejan el corazón al tiempo que permiten que este fármaco sea eficaz para las células cancerosas.»

Además de investigar cómo impedir que las células T CD8+ entren en el corazón sin afectar a la capacidad de la doxorrubicina para combatir el cáncer, las futuras investigaciones del equipo también explorarán si las moléculas que atraen a las células T al corazón, llamadas quimiocinas, podrían servir como biomarcadores para monitorizar o predecir el daño cardiaco, permitiendo planes de tratamiento más personalizados y seguros para los pacientes.

El equipo de Tufts pudo llevar a cabo un estudio tan exhaustivo entre especies gracias a la disponibilidad de muestras de pacientes caninos y humanos con cáncer en el campus, así como en la amplia red de hospitales de Boston, en particular el Beth Israel Deaconess Medical Center. Los perros experimentan los mismos efectos secundarios a la doxorrubicina que las personas, y los investigadores colaboran estrechamente con la coautora Cheryl London, decana asociada de investigación y formación de postgrado y catedrática Anne Engen y Dusty de Oncología Comparada de la Facultad de Veterinaria Cummings de la Universidad Tufts, para aplicar lo aprendido al tratamiento de nuestros compañeros animales.

«Estoy muy entusiasmado con este trabajo porque es algo totalmente nuevo en un campo muy antiguo», dice Bayer. «Es difícil de hacer, pero espero que inspire a más gente a no mirar un montón de literatura y tener miedo de añadir algo encima. La ciencia es demasiado complicada para decir que lo hemos resuelto todo».

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