La dieta cetogénica puede ayudar con el tratamiento del cáncer de páncreas

Un estudio sobre el ayuno y la dieta cetogénica revela una nueva vulnerabilidad de los tumores pancreáticos a un fármaco contra el cáncer ya en uso

El cáncer de páncreas es uno de los más difíciles de detectar y por ese motivo, uno de los más letales. Los Científicos de la Universidad de California en San Francisco han descubierto una forma de eliminar el cáncer de páncreas en ratones sometiéndolos a una dieta rica en grasas, o cetogénica, al mismo tiempo que se les administra una terapia contra el cáncer.

La terapia combinada bloquea el metabolismo de las grasas, única fuente de energía del cáncer, mientras los ratones sigan la dieta cetogénica, y los tumores dejan de crecer. El equipo hizo el descubrimiento, que aparece en Nature, mientras intentaba averiguar cómo se las arregla el cuerpo para subsistir con grasa en ayunas.

«Nuestros hallazgos nos condujeron directamente a la biología de uno de los cánceres más mortíferos, el de páncreas», afirma Davide Ruggero, doctor, catedrático Goldberg-Benioff y catedrático de investigación de la Sociedad Americana del Cáncer en los departamentos de Urología y Farmacología Molecular Celular de la UCSF y autor principal del artículo.

El equipo de Ruggero descubrió por primera vez cómo una proteína conocida como «factor de iniciación de la traducción eucariota» (eIF4E) cambia el metabolismo del organismo para pasar al consumo de grasas durante el ayuno. El mismo cambio también se produce, gracias a eIF4E, cuando un animal sigue una dieta cetogénica.

Descubrieron que un nuevo fármaco contra el cáncer llamado eFT508, actualmente en fase de ensayos clínicos, bloquea la eIF4E y la vía cetogénica, impidiendo que el organismo metabolice las grasas. Cuando los científicos combinaron el fármaco con una dieta cetogénica en un modelo animal de cáncer de páncreas, las células cancerosas murieron de hambre.

«Nuestros hallazgos abren un punto de vulnerabilidad que podemos tratar con un inhibidor clínico que ya sabemos que es seguro en humanos», afirmó Ruggero. «Ahora tenemos pruebas firmes de una forma en que la dieta podría utilizarse junto a terapias oncológicas preexistentes para eliminar con precisión un cáncer».

Combustibles distintos en el motor de la célula

Los seres humanos pueden sobrevivir semanas sin comer, en parte porque el organismo quema la grasa almacenada. Durante el ayuno, el hígado convierte las grasas en cuerpos cetónicos que utiliza en lugar de la glucosa, la fuente normal de energía del organismo. El equipo de Ruggero descubrió que eIF4E en el hígado se volvía más activo, incluso cuando el hígado pausaba su otra actividad metabólica, lo que sugiere que este factor estaba implicado en la fabricación de cuerpos cetónicos, un proceso llamado cetogénesis.

«El ayuno forma parte de diversas prácticas culturales y religiosas desde hace siglos, y a menudo se cree que favorece la salud», afirma Haojun Yang, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Ruggero y primera autora del estudio. «Nuestro hallazgo de que el ayuno remodela la expresión génica proporciona una explicación biológica potencial para estos beneficios».

Al rastrear cómo cambiaban las diferentes vías metabólicas durante el ayuno, los científicos descubrieron que eIF4E se activaba por la presencia de ácidos grasos libres, que son liberados por las células grasas al principio del ayuno, para que el cuerpo tenga algo que consumir.

«El metabolito que el cuerpo utiliza para producir energía también se utiliza como molécula señal durante el ayuno», explica Ruggero. «Para un bioquímico, ver a un metabolito actuar como una señal fue lo más genial».

Estos mismos cambios en el hígado -producción de cuerpos cetónicos a partir de la quema de grasas, junto con un aumento de la actividad de eIF4E- también se produjeron cuando se administró a animales de laboratorio una dieta cetogénica compuesta principalmente de grasas. Fue entonces cuando se encendió la bombilla.

«Una vez que pudimos ver cómo funcionaba la vía, vimos la oportunidad de intervenir», afirma Ruggero.

El talón de Aquiles del cáncer de páncreas

Los científicos trataron primero el cáncer de páncreas con un fármaco llamado eFT508 que desactiva eIF4E, con la intención de bloquear el crecimiento tumoral. Sin embargo, los tumores pancreáticos siguieron creciendo, sostenidos por otras fuentes de combustible como la glucosa y los hidratos de carbono.

Sabiendo que el cáncer de páncreas se alimenta de grasas y que eIF4E es más activo durante la quema de grasas, los científicos sometieron primero a los animales a una dieta cetogénica, obligando a los tumores a consumir sólo grasas, y luego les administraron el fármaco contra el cáncer. En este contexto, el fármaco cortó el único sustento de las células cancerosas y los tumores se redujeron.

Ruggero, junto con Kevan Shokat, PhD, profesor de farmacología celular y molecular de la UCSF, desarrolló el eFT508 en la década de 2010, y se mostró prometedor en los ensayos clínicos. Pero ahora, hay una manera mucho más poderosa de usarlo.

«El campo ha luchado para vincular firmemente la dieta con el cáncer y los tratamientos contra el cáncer», dijo Ruggero. «Pero para conectar realmente estas cosas de forma productiva, es necesario conocer el mecanismo». Se necesitarán distintas combinaciones de dieta y fármacos para tratar más formas de cáncer.

«Esperamos que la mayoría de los cánceres tengan otras vulnerabilidades», dijo Ruggero. «Ésta es la base de una nueva forma de tratar el cáncer con dieta y terapias personalizadas».

REFERENCIA

Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis