La vacuna BCG usada contra la tuberculosis y otras enfermedades, se revela como una forma de inmunoterapia para combatir el cáncer, después de prometedores resultados en modelos animales
La vacuna BCG (Bacillus Calmette-Guérin) es una vacuna utilizada principalmente contra la tuberculosis. Debe su nombre a sus inventores Albert Calmette y Camille Guérin. En los países donde la tuberculosis o la lepra son comunes, se recomienda una dosis en bebés sanos lo antes posible después del nacimiento.
Utilizando «Avatares» de pez cebra, un modelo animal desarrollado por el laboratorio de Desarrollo del Cáncer y Evasión Inmune Innata de la Fundación Champalimaud (FC), los investigadores estudiaron los pasos iniciales de la acción de la vacuna contra el Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) sobre las células cancerosas de la vejiga. Sus resultados, publicados en la revista Disease Models and Mechanisms, muestran que los macrófagos -la primera línea de células inmunitarias que se activan tras una infección- inducen literalmente a las células cancerosas a suicidarse y luego se comen rápidamente las células cancerosas muertas.
La idea de los Avatares de pez cebra (zAvatars) es bastante sencilla: se toman células tumorales de un paciente con cáncer y se inyectan en embriones de pez cebra. Los tumores crecen dentro de los embriones, convirtiéndolos en avatares de ese paciente. Las distintas opciones de tratamiento disponibles para ese paciente podrán probarse entonces en los zAvatars y, en cuestión de días en lugar de varias semanas, o incluso meses, que se tarda con las pruebas tradicionales en ratones, será posible determinar el mejor tratamiento para ese paciente. La prueba se ha desarrollado y estudiado con muestras de pacientes de cáncer colorrectal.
Imagen fija de un vídeo de 21 horas que muestra un tumor de vejiga humano (rojo) siendo eliminado por macrófagos de pez cebra (verde). Mayra Martínez-López
La autora del estudio Rita Fior tuvo una nueva idea para aplicar el modelo. Según la coautora Mayra Martínez-López, «Cuando me incorporé al laboratorio de Rita, como estudiante de doctorado, estuvimos hablando de varios proyectos que podría llevar a cabo, y Rita mencionó que la vacuna BCG se estaba utilizando en pacientes con cáncer de vejiga». Martínez-López recordaba haber recibido la BCG contra la tuberculosis cuando era niña en Colombia, y haber trabajado después en la enfermedad. «Pero era la primera vez que oía hablar de la vacuna contra la tuberculosis como tratamiento contra el cáncer», señala. Y esto le llamó inmediatamente la atención.
La vacuna BCG se utilizó por primera vez contra la tuberculosis en los años 20 y empezó a utilizarse como primera inmunoterapia contra el cáncer hacia 1976. Pero décadas antes, en la década de 1890, William Coley, un cirujano que trabajaba en el Hospital de Nueva York (hoy Weill Cornell Medical Center), ya había probado una mezcla de diferentes bacterias, acuñadas como «toxinas de Coley», como inmunoterapia contra el cáncer.
Coley había observado que varios enfermos de cáncer prácticamente desahuciados del hospital experimentaban remisiones aparentemente «milagrosas» de su cáncer cuando contraían una infección bacteriana tras la intervención quirúrgica practicada para extirpar sus tumores (las condiciones de esterilidad para las intervenciones quirúrgicas eran entonces poco óptimas). Y su idea era que tales recuperaciones, lejos de ser milagrosas, se debían en realidad a una respuesta inmunitaria de los pacientes a la infección.
Coley empezó a intentar inducir infecciones bacterianas en varios pacientes con sarcoma y consiguió reproducir algunas remisiones del cáncer. En aquel momento, sin embargo, su método distaba mucho de ser probado y seguro -y mientras tanto se desarrollaban otros métodos de tratamiento, como la radioterapia-, por lo que su investigación no prosiguió. Pero en los últimos años, el campo de la inmunoterapia ha cobrado un enorme impulso, aportando nuevas formas científicamente más sólidas de estimular el sistema inmunitario para combatir el cáncer.
«La inmunoterapia BCG se sigue utilizando de forma bastante empírica», afirma Martínez-López. «Sin embargo, como funciona para muchas personas, se ha convertido en el tratamiento de referencia. Sorprendentemente, es una inmunoterapia muy eficaz, incluso en comparación con tantas inmunoterapias de fantasía que se están desarrollando».
El tratamiento consiste en inyectar la vacuna BCG directamente en la vejiga. Cuando el tratamiento funciona, la tasa de supervivencia a 15 años de los pacientes con el llamado cáncer de vejiga «no músculo-invasivo» (en fase inicial) es del 60% al 70%. Sin embargo, en el 30% al 50% de los casos, los tumores de vejiga no responden al tratamiento con BCG. En estos casos, hay que extirpar toda la vejiga.
Hasta ahora se desconocía por completo el modo en que la vacuna BCG actúa como inmunomodulador para eliminar los tumores de vejiga.
La idea del equipo era que las células inmunitarias, y en particular los macrófagos residentes en la vejiga, estaban implicadas. Y pudieron determinar lo que ocurre justo después de inyectar BCG en el pez cebra Avatar. Para ello, utilizaron la llamada microscopía de lámina de luz e imágenes confocales, que les permitieron ver a los macrófagos interactuando con las células tumorales, con resolución unicelular y en tiempo real.
Las películas en color que obtuvieron del proceso desencadenado por la vacuna (en las que los macrófagos y las células cancerosas se marcaron con diferentes tintes fluorescentes) mostraron que los macrófagos son fuertemente reclutados en el sitio del tumor tras la inyección de BCG, matando directamente las células de cáncer de vejiga humana a través de un proceso de suicidio celular (apoptosis) dependiente de una sustancia llamada factor de necrosis tumoral (TNF) secretada por los macrófagos, que actúa como una potente molécula de señal del sistema inmune.
Además, demostraron que, cuando se reducían los macrófagos en el zAvatar, los efectos antitumorales de la vacuna BCG quedaban completamente bloqueados, demostrando así que los macrófagos son realmente cruciales para la respuesta antitumoral inicial.
«Lo que Mayra vio», dice Rita Fior, «fue que si se inyecta BCG, se produce un marcado aumento de la cantidad de macrófagos que van al tumor». Y en presencia de BCG, las células inmunitarias cambiaban de color de rojo a amarillo, lo que significaba que expresaban TNF.
«No sólo hemos desentrañado los mecanismos implicados en los primeros pasos de la acción antitumoral de la vacuna, sino que también hemos demostrado que el modelo Avatar de pez cebra es una potente herramienta preclínica para el descubrimiento de fármacos en oncología», concluye Martínez-López.
REFERENCIA
Imagen: Imagen fija de un vídeo de 21 horas que muestra cómo los macrófagos del pez cebra (verde) eliminan un tumor de vejiga humano (rojo). Mayra Martínez-López
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