Un metaanálisis de 27 estudios identifica una firma microbiana del cáncer colorrectal detectable ya en tumores en estadio temprano
El microbioma intestinal lleva una década en el punto de mira de la oncología colorrectal. Los estudios se acumulaban con resultados prometedores, pero cada uno usaba métodos distintos, reclutaba poblaciones diferentes y producía firmas microbianas que a veces se solapaban y a veces no.
La pregunta que nadie había respondido de forma satisfactoria era si existía una firma real del cáncer de colon en las bacterias intestinales, reproducible en cualquier población y con cualquier tecnología de secuenciación. El mayor metaanálisis publicado hasta la fecha sobre este tema responde que sí.
El algoritmo que detecta el tumor
El equipo del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Heidelberg, liderado por Georg Zeller y Michael Zimmermann dentro del consorcio Mi-EOCRC, reintegró los datos brutos de 27 estudios independientes que sumaban 6.779 perfiles del microbioma intestinal, tanto de pacientes con cáncer colorrectal como de controles sanos. El punto de partida fue metodológico: los estudios previos habían usado dos tecnologías distintas de secuenciación (amplicon y shotgun, en la jerga de la especialidad), lo que hacía difícil compararlos directamente.
El equipo desarrolló herramientas computacionales que permitieron integrar ambos tipos de datos a escala, y entrenó un clasificador de aprendizaje automático para que aprendiera a distinguir microbiomas cancerosos de no cancerosos. El algoritmo produce una puntuación, un número que indica cuánto se parece un microbioma dado al patrón característico del cáncer colorrectal. Esa puntuación puede aplicarse a cualquier conjunto de datos de microbioma humano existente, incluyendo estudios que no fueron diseñados originalmente para estudiar el cáncer.
Una firma universal: misma en todas las edades, países y tecnologías
El resultado principal del estudio es que la firma microbiana existe y es robusta. Aparece con consistencia en todas las poblaciones estudiadas (alemana, holandesa, suiza, más cohortes de varios continentes incluidas en los 27 estudios), en ambas tecnologías de secuenciación, y tanto en cáncer de inicio temprano (menores de 50 años) como de inicio tardío. Esa universalidad era el dato que faltaba para que la firma pudiera considerarse una característica biológica real de la enfermedad y no un artefacto de un estudio concreto.
El equipo también analizó 906 muestras de tejido intestinal para comparar las señales del microbioma en heces con los microbios presentes directamente en el tejido tumoral. Las bacterias enriquecidas en el tumor eran similares a la firma detectada en las heces. Y lo más relevante para el diagnóstico precoz: los microbios asociados al cáncer podían detectarse ya en tumores en estadio temprano en las muestras de tejido. En las heces, la señal era algo más débil en tumores pequeños o situados lejos del recto, lo que los investigadores atribuyen a que esos tumores liberan menos material microbial al contenido intestinal que llega a las heces.
El límite: los adenomas previos al cáncer siguen siendo difíciles de detectar
El resultado menos optimista del estudio es también el más importante para entender dónde estamos. Los adenomas, las lesiones precancerosas que preceden al cáncer colorrectal y que son el objetivo ideal del cribado preventivo, no fueron detectados con fiabilidad mediante la firma microbiana. Los cambios en el microbioma asociados a los adenomas eran más débiles que los del cáncer establecido y mostraban un solapamiento limitado con la firma cancerosa. Los clasificadores entrenados específicamente para adenomas mostraron un rendimiento variable entre cohortes.
«Esta limitación es importante para la futura traducción clínica», señaló Zimmermann. «Sugiere que podrían necesitarse enfoques más sensibles, conjuntos de datos más grandes o combinaciones con otras medidas antes de que las herramientas basadas en el microbioma puedan contribuir a la detección fiable de lesiones precancerosas tempranas».
No todos los Fusobacterium son iguales
Fusobacterium nucleatum es la bacteria más citada en la literatura sobre microbioma y cáncer colorrectal. El estudio añadió un matiz crucial: no todas las subespecies de Fusobacterium se comportan igual. Analizando cientos de genomas bacterianos, el equipo encontró que Fusobacterium nucleatum subsp. animalis mostraba un enriquecimiento consistente en cáncer colorrectal en todos los continentes estudiados, mientras que otras subespecies y especies de Fusobacterium mostraban patrones más heterogéneos geográficamente, con algunas prácticamente restringidas a pacientes asiáticos.
La distinción entre subespecies es importante porque las bacterias agrupadas bajo el mismo género pueden diferir sustancialmente en su biología y en sus efectos potenciales sobre el tumor.
La fibra, el determinante de las bacterias y el cáncer
El hallazgo con implicaciones más inmediatas para la salud pública es la relación entre la firma microbiana y la dieta. El estudio encontró que una puntuación más alta en el clasificador de cáncer, es decir, un microbioma más parecido al de los pacientes con cáncer colorrectal, estaba asociada con menor ingesta de fibra dietética. El dato va en la dirección contraria: aumentar la ingesta de fibra en estudios de intervención dietética se asoció con una reducción de la puntuación de similitud con el microbioma canceroso.
«La herramienta de clasificación puede aplicarse a cualquier conjunto de datos de microbioma humano existente, incluyendo de estudios de intervención dietética», señaló Zeller. Eso significa que el algoritmo no solo sirve para detectar: también puede medir si una intervención sobre el estilo de vida está moviendo el microbioma en la dirección correcta. La fibra, que lleva décadas siendo recomendada para reducir el riesgo de cáncer colorrectal por razones epidemiológicas, tiene ahora un mecanismo microbiano medible que conecta la recomendación con la biología.
