Selección Española de la Ciencia 2014: María Blasco

Los telómeros y la telomerasa son objeto de la actividad científica de María A. Blasco y su equipo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y su obsesión lograr el “elixir de la eterna juventud”, aquel que nos mantenga más tiempo vivos y sin enfermedades.

Usted es una experta en el proceso de envejecimiento de las células. ¿Qué factores influyen?
Los telómeros, unas estructuras que protegen nuestro material genético, juegan un papel fundamental. Están al final de los cromosomas y son esenciales para la estabilidad de nuestro genoma y para la vida de las células. A pesar de su importancia, cada vez que nuestras células se dividen, se erosionan de forma progresiva– y esto genera un daño que se va acumulando con la edad–. Cuando este desgaste es máximo, se produce la senescencia y muerte celular, lo que lleva a la malfunción de tejidos y órganos y a la aparición de las enfermedades. Ahora sabemos que este proceso está asociado a la vida misma. Es uno de los mecanismos moleculares con más evidencia genética de por qué se produce el envejecimiento.

¿Y por tanto de las enfermedades?
Es el principal factor de riesgo para desarrollar prácticamente cualquier patología, excluidas algunos tipos de infecciones. Resulta interesante estudiar este proceso para ver el papel que juega en el desarrollo del cáncer o de otras enfermedades degenerativas. Si no hubiera ninguna manera de compensar la erosión de los telómeros, la vida no sería posible. No habría manera de mantener las especies y no se producirían las generaciones. ¿Qué es lo que sucede para que todo esto no pase? Existe un enzima llamada telomerasa, que es capaz de alargarlos y, por lo tanto, de devolverles la juventud. El problema es que solo actúa durante el desarrollo embrionario, en los estadios más tempranos, donde se determina la longitud de los telómeros de cada uno de nosotros. Después del parto, su actividad se silencia, deja de funcionar en la mayor parte de los órganos y los tejidos, y esto es lo que determina su acortamiento progresivo con la edad y el envejecimiento. Excepto en un caso: las células cancerígenas. Para que haya cáncer, las células tienen que rejuvenecerse de nuevo, algo que consiguen activando de nuevo la telomerasa, es decir, despertando aberrantemente este gen embrionario.

¿Pasa la solución por bloquear la telomerasa cuando haya cáncer?
Estamos intentando hacer envejecer al cáncer para que así no sea una enfermedad fatal. Por contra, en el caso de las enfermedades asociadas al proceso de la edad, estamos usando la telomerasa para rejuvenecer los telómeros sin que esto produzca tumores. De este modo, lograríamos retrasar el envejecimiento y/o curar algunas enfermedades relacionadas.

O sea, que la telomerasa es una enzima de vida y muerte
La telomerasa siempre da vida a las células. Lo que pasa es que no distingue si son sanas o tumorales. En el primer caso, fantástico, porque, al tener más telomerasa, los tejidos se mantendrán jóvenes durante más tiempo y se retrasarán o evitarán las enfermedades. Por contra, si la célula que consigue telomerasa es tumoral con mutaciones en oncogenes y otros genes del cáncer, alargará también su vida y dará lugar a cánceres más agresivos. En consecuencia, se pondrá en peligro la vida del organismo. La telomerasa da vida extra a todas las células, ya sean buenas o malas. Lo que pasa que en el caso del cáncer esto es algo indeseable.

¿De dónde sale la telomerasa?
Está en nuestro genoma, es uno de nuestros genes. Cada una de las células de nuestro organismo la tiene y se puede activar o silenciar de manera regulada. Lo que estamos estudiando es cómo despertarla sin que esto produzca cáncer. Sabemos que en sí no es causante de esta enfermedad. Por eso estamos intentando aprovechar la capacidad que tiene de rejuvenecer los telómeros para el tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento.

¿Por qué deja de estar activa después de la fase embrionaria?
No se sabe. Desconocemos cómo se regula la telomerasa con el desarrollo y con la diferenciación, con la especialización de las células. Hay pocos datos todavía de cómo se silencia. Sabemos más de cómo se activa porque el cáncer lo hace a través de mutaciones.

¿Qué camino están siguiendo para activarla en las células sanas?
Utilizamos métodos genéticos. Todavía no hay fármacos capaces de activar la telomerasa, aunque se están desarrollando porque hay enfermedades asociadas a telómeros muy cortos, llamadas síndromes teloméricos, y que incluyen enfermedades mortales como la anemia aplásica, fibrosis pulmonar o la cirrosis hepática. Recientemente, hemos demostrado que utilizando terapia génica –meter genes en las células básicamente a través de virus– podemos introducir la telomerasa en organismos adultos y esto es suficiente para retrasar las enfermedades y alargar la vida de los ratones sin producir cáncer.

Si logramos que los telómeros no se reduzcan habríamos logrado la inmortalidad…
Con una célula sana, efectivamente, lo hacemos. Con organismos más complejos, sin embargo, todavía no se ha logrado. Lo que sí conseguimos mediante terapia génica es alargar en un 24% la vida de los ratones. Los cientificos no queremos hacer organismos inmortales. Nuestro reto es frenar el envejecimiento, hacer ratones que sean jóvenes durante más tiempo y que tengan menos enfermedades. Eso es diferente de la inmortalidad.

¿Moriremos jóvenes?
Ser joven quiere decir para mí estar sano, que no haya empezado todavía el proceso de decaimiento del organismo. Yo creo que ese el objetivo. Intentar llegar a la vida máxima posible libres de enfermedad.

Cuántas veces se pueden reproducir las células de los órganos vitales
Más o menos, 50 veces en los humanos. A partir de ahí, los telómeros son demasiado cortos y las celulas entran en senescencia, ya no pueden seguir dividiéndose. Ese es su final y lo que causa la disfunción del órganos y las patologías asociadas al envejecimiento.

En 1998 se demostró que la telomerasa permitía la división de las células más allá de 50 veces.
Sí, pero eran células sanas, fuera del organismo, en una placa de cultivo. Lo que estamos haciendo ahora es mucho más difícil, es alargar el tiempo de juventud de un organismo entero. Hemos sido los primeros en el mundo en lograrlo.

Cada vez que se copia el ADN, la réplica no es perfecta…
Nuestras células son muy perfectas y cuando hay errores estos se corrigen. Hay un tipo de daño, sin embargo, que no es reparable. Es el que ocurre cuando los telómeros se acortan. Este daño solo lo puede reparar la telomerasa, pero lamentablemente no está presente en la mayor parte de las células adultas normales. Por eso estamos diseñando estrategias para activarla.

¿Son los telómeros causantes de enfermedades?
Sabemos por los trabajos de Elizabeth Blackburn, Premio Nobel en 2009 y una de las descubridoras de la telomerasa, que los telómeros cortos son un factor de riesgo para desarrollar muchas enfermedades. Los estudios pioneros realizados por mi grupo de investigación y el grupo de Carol Greider (otra de las premios Nobel por el descubrimiento de la telomerasa) demostraton sin lugar a duda que los telomeros cortos causaban envejecimiento y enfermedades cuando se quitaba el gen de la telomerasa en ratones.

Todas estas investigaciones hacen prever que viviremos muchos más años.
La esperanza de vida, olvidándonos de la telomerasa, de la biología molecular y de los últimos avances genéticos, ha aumentado de manera espectacular desde principios de siglo debido simplemente a tratamientos médicos sencillos como puedan ser las vacunas o los antibióticos y una mejor calidad de vida y nutricional. En 1900, estaba en unos 30 años. Ahora es de 85 años. La predicción para 2050 es que los niños que nazcan ahora vivirán 110 ó 115 años gracias a la mejor alimentación, la prevención de la salud, etc. Obviamente, todos los avances de la ciencia más básica, como pueda ser el que estoy describiendo, redundan con el tiempo en nuevos tratamientos. Pero yo creo que también se dirigen a la prevención de desarrollo de enfermedades. Y eso sin duda, como efecto secundario supondrá que viviremos más tiempo.

¿Quién tiene los telómeros más grandes, los hombres o las mujeres?
Los de las mujeres y, en general, los de todas las especies que se han estudiado, tienen los telómeros más largos que los de machos. Parece estar relacionado con las hormonas porque los estrógenos activan la telomerasa.

¿Y hay diferencias por razas?
No se ha estudiado en detalle. Nosotros hicimos un estudio donde comparábamos los telómeros de personas de entre 60 y 100 años. Eran franceses e italianos. Vimos que los franceses tenían los telómeros más largos que los italianos y, sin embargo, son idénticos desde el punto de vista genético. De ahí se desprende que el tipo de vida, la alimentación y el nivel socioeconómico tiene un impacto muy importante en ello. La obesidad, la inflamación, todos los factores que producen enfermedad, son negativos para el mantenimiento de los telómeros. Otros como los hábitos de vida y los efectos ambientales son positivos. O sea, que en este caso, puede haber diferencias de longitud teloméricas entre poblaciones y no ser debido a causas genéticas, sino ambientales.

¿Qué relación tienen en la práctica del deporte? ¿Los telómeros largos están a favor o en contra de la actividad extrema?
En el caso del deporte moderado es algo positivo. Sin embargo, se sabe que los extenuantes son negativos para la salud, pero no recuerdo ningún estudio donde se analice la longitud telomérica de los deportistas de elite. De todas maneras, lo más urgente desde el punto de vista médico no es potenciar la competición, sino curar a personas que nacen con telómeros extremadamente cortos y que mueren de forma prematura por fibrosis pulmonar, anemia aplásica, etc. Obviamente, lo que nos indican nuestros estudios con los ratones sanos es que la telomerasa les mantiene más tiempo jóvenes y, como consecuencia, su media de vida es mayor.

P. Hay mucha gente que sabe lo que es una chilena, una tarjeta roja, o un corner, pero pocas que saben lo que es un telómero, el ARN mensajero, el ADN recombinante. ¿Qué podemos hacer para que no sea así?
Complicado. Una de las principales preocupaciones de cualquier persona es la salud. Saber qué cosas hay que hacer para estar más sano y no enfermar o enfermar más tarde. Yo creo que en este contexto es muy importante la labor de divulgación que hacéis en QUO. Es importante que la gente aprenda lo que es un telómero y otras cosas semejantes.

P. ¿Contriburía a mejorar las cosas si la ciencia dispusiera de los 700 millones de euros en los que está valorada la Selección Española de Fútbol?
Sería extraordinario para la ciencia española porque ha sufrido recortes muy importantes. 700 millones serían importantísimos para volver a tener un sistema robusto. Es muy importante que haya dinero para investigar. Eso quiere decir poder contratar a gente y comprar los reactivos necesarios para realizar los experimentos –son muy caros–… El coste de mantener una caja de ratones al mes es de 25 euros. En mi grupo tenemos unas 1.500 cajas. Multiplique y verá que la investigación no es barata.

Marta García Fernández