El equipo dirigido por el investigador Mariano Barbacid consigue curar el cáncer de páncreas en ratones con una triple combinación de fármacos que elimina los tumores
El cáncer de páncreas, llamado adenocarcinoma ductal de páncreas, o PDAC, es aterrador. Está entre los cánceres con peor pronóstico. La supervivencia a cinco años ronda el 10% y las recaídas son frecuentes. En la mayoría de los casos aparece una mutación en KRAS, un gen que acelera el crecimiento celular, y el tumor se desarrolla como estroma denso que dificulta la entrada de los fármacos.
Durante décadas, la quimioterapia y las terapias dirigidas han conseguido solo pequeños avances, sobre todo por la capacidad del tumor para activar rutas alternativas y escapar al tratamiento. Frente a ese laberinto biológico, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO, liderado por Mariano Barbacid, ha probado en ratones una estrategia distinta y más ambiciosa: bloquear a la vez varios puntos críticos de la señalización tumoral.
Cómo curar el cáncer de páncreas en ratones
El trabajo, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, describe una triple terapia que ataca el PDAC por tres frentes complementarios. Primero, un inhibidor del gen KRAS, daraxonrasib, RMC-6236, interrumpe las señales de crecimiento que nacen de la mutación principal.
Segundo, afatinib, un inhibidor irreversible del gen EGFR, que cuando muta causa el crecimiento acelerado de células tumorales. Afatinib corta las señales que llegan a KRAS desde receptores de superficie. Tercero, SD36, un PROTAC (pequeña molécula degrada proteínas específicas), que degrada STAT3, y con esto neutraliza una vía independiente de KRAS que promueve la supervivencia tumoral.
“El cáncer de páncreas no se puede vencer con una estrategia basada en un solo fármaco, ya que el tumor es extraordinariamente adaptable”, señaló Barbacid, en referencia a esa plasticidad del cáncer que suele frustrar los tratamientos.
El equipo probó la combinación en tres modelos de ratón humanizados que reflejan bien la enfermedad humana. Implantaron tumores directamente en el páncreas de animales modificados genéticamente para desarrollar cáncer de páncreas, y emplearon xenoinjertos derivados de pacientes reales, que conservan la complejidad genética real de un tumor humano.
En los ratones que tenían cáncer de páncreas, la ablación genética simultánea de los genes RAF1, EGFR y STAT3 provocó la eliminación completa y permanente de los tumores. Esto se consiguió con la combinación de esos tres fármacos: RMC-6236, más afatinib, más SD36. En un experimento con 18 ratones portadores de células humanas, 16 permanecieron libres de la enfermedad más de 200 días, casi media vida de un ratón, sin recaídas ni metástasis. Las toxicidades fueron inusualmente bajas. Para un cáncer tan escurridizo, estos resultados son excepcionales.
Cuándo llegará el tratamiento del cáncer de páncreas para personas
Los autores sostienen que la clave no reside en una bala mágica, sino en cerrar a la vez las rutas de escape del tumor. KRAS impulsa la proliferación, EGFR alimenta la vía por arriba y STAT3 actúa como apoyo independiente. Si se bloquea solo una, el cáncer tiende a reprogramarse y volver. Si se bloquean las tres, el margen de maniobra desaparece. En palabras del propio Barbacid, “Tenemos mucho trabajo por delante, pero este es un gran paso hacia la posibilidad real de curar el cáncer de páncreas”.
Aun así, faltan pasos importantes antes de pensar en pacientes. Los ratones no son personas y los tumores humanos son más complejos. SD36 es experimental y habrá que escalar su producción y evaluar su seguridad. RMC-6236 ya está en ensayos y podría recibir aprobación en ciertas indicaciones entre 2026 y 2027, lo que acerca esta estrategia combinada a un escenario clínico real, siempre que los estudios de tolerabilidad y eficacia lo avalen.
Los investigadores prevén definir qué subgrupos de pacientes con PDAC, el cáncer de páncreas más común, podrían beneficiarse más, y explorar combinaciones con inmunoterapia. Si se confirma una toxicidad baja y un beneficio sostenido, la triple terapia podría extenderse a otros tumores impulsados por KRAS, como ciertos cánceres de pulmón o colon. Por ahora, la lección es clara: cuando el enemigo tiene muchas salidas, conviene cerrar todas las puertas.
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