El cerebro de los hombres encoge con la edad, pero entonces ¿por qué las mujeres tienen más alzhéimer?

El mayor estudio sobre diferencias de sexo en el envejecimiento cerebral halla que el cerebro masculino se reduce más rápido, pero eso no explica por qué las mujeres desarrollan alzhéimer con mayor frecuencia.

El cerebro cambia con la edad en todo el mundo, en todos los sexos y en prácticamente todas las regiones que los escáneres pueden medir. La pregunta de si ese cambio ocurre a distinta velocidad en hombres y mujeres tiene implicaciones directas para entender el alzhéimer, dado que las mujeres representan alrededor de dos tercios de los diagnósticos globales de la enfermedad. Un nuevo estudio con la base de datos longitudinal más grande empleada hasta ahora para esta pregunta responde con una doble sorpresa.

Casi 5.000 cerebros a lo largo de  en el tiempo

El equipo de Anne Ravndal, del Centro para el Estudio de los Cambios Cerebrales a lo Largo de la Vida de la Universidad de Oslo, reunió 12.638 resonancias magnéticas longitudinales de 4.726 personas de entre 17 y 95 años, distribuidas en 14 cohortes de distintos países, entre ellas grupos coordinados desde la Universidad de Barcelona. El diseño longitudinal quiere decir que en lugar de fotografiar a personas de distintas edades en un momento dado y comparar los resultados (lo que confunde los efectos del envejecimiento con las diferencias entre generaciones), el estudio siguió a los mismos individuos a lo largo del tiempo y midió cómo cambiaba su cerebro. Eso permite calcular la tasa de cambio real de cada persona. Los resultados se publicaron en la revista PNAS.

El cerebro masculino pierde más en más lugares

Los hombres mostraron una reducción de la corteza cerebral más pronunciada que las mujeres en varias regiones: la cuña, el lingual, el parahipocampal y el pericalcarino. También perdieron más superficie cortical en el giro fusiforme y el giro postcentral. En los participantes de mayor edad, los hombres experimentaron además un mayor declive en estructuras subcorticales: el núcleo caudado, el accumbens, el putamen y el pálido. Las mujeres, en cambio, solo mostraron mayor reducción de superficie en una región concreta, los bancos del surco temporal superior. La diferencia es notable tanto en número de regiones afectadas como en magnitud del cambio. Dicho en términos sencillos: el cerebro masculino envejece de forma más extensa y más rápida que el femenino, al menos en lo que las resonancias pueden medir.

La paradoja del hipocampo y el alzhéimer

Ahí empieza la parte más intrigante. Si el cerebro de los hombres se encoge más, cabría esperar que también fueran más vulnerables al alzhéimer. Ocurre exactamente lo contrario: las mujeres duplican el riesgo de diagnóstico. Los autores concluyen que los cambios estructurales del envejecimiento cerebral saludable, por sí solos, no explican esa diferencia en la prevalencia de la enfermedad. El hallazgo más llamativo en ese sentido es el del hipocampo, la región más directamente asociada con la memoria y con el alzhéimer. El estudio no encontró diferencias significativas entre sexos en la velocidad de reducción hipocampal. Hombres y mujeres pierden hipocampo al mismo ritmo durante el envejecimiento normal. Si el hipocampo se deteriora igual, el mayor riesgo de alzhéimer en mujeres tiene que venir de otro lado.

Entonces, ¿qué explica el alzhéimer en las mujeres?

El paper no responde esa pregunta, pero la desplaza hacia donde la investigación tendrá que buscar. Los factores más mencionados en la literatura para explicar el mayor riesgo de alzhéimer en mujeres incluyen los cambios hormonales que acompañan a la menopausia (la caída del estrógeno podría retirar protección a las neuronas), la mayor frecuencia del alelo APOE ε4 entre las mujeres con alzhéimer (un gen asociado a la inflamación y las enfermedades metabólicas) y el distinto efecto de ese gen en un cerebro femenino, diferencias en la respuesta inmune y en la neuroinflación, y la mayor longevidad media de las mujeres, que simplemente aumenta los años de exposición al riesgo. El estudio en realidad amplía el mapa de lo que no explica la vulnerabilidad femenina, y eso también es un avance: saber dónde no buscar es parte de la ciencia.

El trabajo mide cambios estructurales en cerebros sanos durante el envejecimiento normal, y no rastrea directamente el alzhéimer ni sus marcadores biológicos específicos (placas de amiloide, ovillos de tau). Las 14 cohortes tienen características distintas en cuanto a edad, nivel educativo y origen geográfico, lo que puede introducir variabilidad difícil de controlar por completo. Finalmente, el estudio analiza diferencias promedio entre sexos biológicos, con toda la variabilidad individual que eso conlleva: muchos hombres tienen cerebros que envejecen más lentamente que los de muchas mujeres, y al revés.

El resultado más práctico quizá sea el de reorientar la investigación. Si la explicación del alzhéimer femenino no está en que el cerebro de las mujeres se deteriore estructuralmente más rápido (porque no lo hace), las grandes apuestas terapéuticas para reducir esa brecha de riesgo tendrán que buscar en la biología hormonal, genética e inmune. Que un cerebro que se encoge menos acabe afectado más sigue siendo una paradoja sin resolver. Resolver paradojas es, al fin y al cabo, para lo que sirve la ciencia.

REFERENCIA

• Sex differences in healthy brain aging are unlikely to explain higher Alzheimer's disease prevalence in women (Ravndal, Fjell, Vidal-Piñeiro, Sørensen et al., PNAS 122(42):e2510486122, 2025. DOI: 10.1073/pnas.2510486122)

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