¿Por qué la anestesia nos deja inconscientes? La bacteria magnética nos lo enseña
Un estudio publicado en Nature ha identificado el sitio exacto donde un anestésico se une a los canales de sodio de las neuronas
Los médicos llevan usando anestésicos inhalados de forma segura desde 1846. En todo ese tiempo, el principio activo ha funcionado, los pacientes han perdido la conciencia de forma fiable, las cirugías se han completado, y los pacientes han despertado. Pero nadie sabía exactamente cómo. Había hipótesis, modelos parciales, candidatos moleculares. Faltaba la imagen atómica que mostrara el mecanismo. Un estudio publicado hoy la proporciona por primera vez, y el sistema que lo hizo posible fue una bacteria marina que nada hacia la luz.
La bacteria magnética que ayuda a los investigadores
Los anestésicos volátiles como el sevoflurano, el isoflurano o el desflurano producen inconsciencia reduciendo la actividad neuronal en el cerebro. Desde los años setenta, los investigadores sospechaban que lo hacían interactuando con los canales de sodio dependientes de voltaje, proteínas que se abren y cierran para generar los impulsos eléctricos que establecen la comunicación entre neuronas. Cuando esos canales se inhiben, las neuronas se vuelven menos capaces de disparar y de transmitir señales.
El problema era estructural. Los canales de sodio mamíferos son moléculas enormes y extraordinariamente complejas, difíciles de cristalizar para obtener imágenes de alta resolución. Sin esa imagen, saber dónde se unía exactamente el anestésico era prácticamente imposible.
El equipo del doctor Hugh Hemmings (Weill Cornell Medicine) y la doctora Bonnie Ann Wallace (Birkbeck, Universidad de Londres) encontró la salida a través de una bacteria marina llamada Magnetococcus marinus, que usa canales de sodio dependientes de voltaje para nadar hacia nutrientes y oxígeno. Estructuralmente más simple que sus equivalentes mamíferos, este canal bacteriano opera de forma similar, comparte la misma sensibilidad a los anestésicos y, crucialmente, es lo bastante pequeño para ser cristalizado con detalle atómico.
No es la primera vez que esta bacteria echa una mano a los científicos. Magnetococcus marinus es una bacteria magnetotáctica estudiada en biotecnología y nanomedicina. Su principal uso se centra en actuar como un micro-robot biológico para la administración dirigida de fármacos contra el cáncer. Las proteínas que esta bacteria utiliza para crear sus partículas magnéticas (magnetosomas) sirven para desarrollar nanomateriales y nanopartículas magnéticas sintéticas en laboratorio, y se investiga su uso como agente de limpieza para descontaminar zonas afectadas por petróleo o metales pesados.
"Un canal bacteriano que se comporta como el nuestro pero es lo suficientemente pequeño para cristalizar nos permite finalmente ver dónde se sitúa el sevoflurano y cómo mantiene el canal inactivo", explicó el doctor Karl Herold, coprimer autor del estudio.
El bolsillo de unión y el mecanismo del canal
Usando cristalografía de rayos X de alta resolución, el equipo capturó instantáneas detalladas del sevoflurano unido al canal. El anestésico se aloja en un pequeño bolsillo en el borde de la región formadora del poro del canal, pero alejado del propio camino por el que fluyen los iones de sodio. Al unirse ahí, el sevoflurano estabiliza el canal en su estado inactivo: el canal no se abre, los iones de sodio no pasan, y la neurona no puede transmitir la señal eléctrica.
Para confirmar que ese sitio de unión era el responsable del efecto, los investigadores alteraron un único aminoácido en el bolsillo de unión. El resultado fue que el sevoflurano ya no podía unirse de forma efectiva y perdía su capacidad de mantener el canal en estado inactivado. La modificación de una sola pieza de la proteína eliminó el efecto del anestésico, lo que confirma la importancia funcional de ese sitio específico.
Por qué el hallazgo importa para la práctica clínica
La anestesia general es uno de los procedimientos médicos más frecuentes del mundo: más de 300 millones de cirugías la requieren cada año. Aunque los anestésicos modernos son extraordinariamente seguros, existe una variabilidad clínica significativa en cómo los pacientes responden. Algunos despiertan antes de lo esperado. Otros tardan más en recuperarse. En casos raros, hay pacientes que experimentan conciencia durante la cirugía, un fenómeno clínicamente preocupante que afecta a una pequeña proporción de los operados.
La posibilidad de que existan variantes genéticas naturales en el sitio de unión al sevoflurano, algo que el equipo ahora puede investigar en el sistema mamífero, podría explicar parte de esa variabilidad. "Si existen mutaciones naturales que afectan a la unión del anestésico en humanos, estudiarlas podría ayudar a explicar por qué algunas personas responden de forma diferente a la anestesia y puede proporcionar nuevas perspectivas sobre la biología de la conciencia", señaló Hemmings.
A más largo plazo, conocer el sitio de unión con precisión atómica abre la posibilidad de diseñar anestésicos con mayor selectividad. Los anestésicos actuales actúan sobre múltiples sistemas moleculares en paralelo, lo que limita su perfil de seguridad en pacientes con determinadas comorbilidades. Un fármaco diseñado para actuar específicamente sobre el mecanismo ahora identificado podría tener menos efectos secundarios. "Los conocimientos que obtenemos de este estudio pueden permitirnos diseñar anestésicos más seguros y más selectivos, con menos efectos secundarios", señaló Herold.
Lo que viene ahora
El canal bacteriano fue el campo de pruebas. El siguiente paso del equipo es trasladar los hallazgos al sistema mamífero para verificar que el mismo mecanismo opera en los canales de sodio neuronales humanos con la misma arquitectura que en la bacteria. Si la imagen atómica se replica en el sistema mamífero, la base para el desarrollo de nuevos anestésicos más selectivos estará establecida sobre una evidencia estructural sin precedentes.
Referencia
Si quieres conocer otros artículos parecidos a ¿Por qué la anestesia nos deja inconscientes? La bacteria magnética nos lo enseña puedes visitar la categoría CIENCIA.
Continúa Leyendo