Los investigadores de Stanford Medicine idean un nuevo modelo de inteligencia artificial, SyntheMol, que crea recetas para que los químicos sinteticen los fármacos en el laboratorio
Cada año se producen en el mundo casi cinco millones de muertes relacionadas con la resistencia a los antibióticos, por lo que urge encontrar nuevas formas de combatir las cepas bacterianas resistentes.
Investigadores de Stanford Medicine y la Universidad McMaster abordan este problema con inteligencia artificial generativa. Un nuevo modelo, denominado SyntheMol (para sintetizar moléculas), creó estructuras y recetas químicas para seis nuevos fármacos destinados a eliminar cepas resistentes de Acinetobacter baumannii, uno de los principales patógenos responsables de muertes relacionadas con la resistencia antibacteriana.
«La salud pública necesita desarrollar nuevos antibióticos con rapidez», afirma el doctor James Zou, profesor asociado de Ciencia de Datos Biomédicos y coautor principal del estudio. «Nuestra hipótesis era que existen muchas moléculas potenciales que podrían ser fármacos eficaces, pero aún no las hemos fabricado ni probado. Por eso queríamos utilizar la IA para diseñar moléculas completamente nuevas que nunca se han visto en la naturaleza.»
Antes de la llegada de la IA generativa, el mismo tipo de tecnología de inteligencia artificial que subyace en grandes modelos lingüísticos como ChatGPT, los investigadores habían adoptado distintos enfoques computacionales para el desarrollo de antibióticos. Utilizaban algoritmos para examinar las bibliotecas de fármacos existentes e identificar los compuestos con más probabilidades de actuar contra un patógeno determinado. Esta técnica, que cribaba 100 millones de compuestos conocidos, daba resultados, pero apenas arañaba la superficie en la búsqueda de todos los compuestos químicos que podrían tener propiedades antibacterianas.
«El espacio químico es gigantesco», afirma Kyle Swanson, estudiante de doctorado en ciencias computacionales de Stanford y coautor del estudio. «Se calcula que hay cerca de 1.060 posibles moléculas similares a fármacos. Así que 100 millones no están ni cerca de cubrir todo ese espacio».
Alucinar para desarrollar fármacos
La tendencia de la IA generativa a «alucinar», es decir, a inventar respuestas de la nada, podría ser una gran ayuda para el descubrimiento de fármacos, pero los intentos anteriores de generar nuevos medicamentos con este tipo de IA dieron lugar a compuestos que serían imposibles de fabricar en el mundo real, explica Swanson. Los investigadores tenían que poner límites a la actividad de SyntheMol, es decir, asegurarse de que cualquier molécula ideada por el modelo pudiera sintetizarse en un laboratorio.
«Hemos abordado este problema tratando de salvar la distancia entre el trabajo computacional y la validación en laboratorio», explica Swanson.
El modelo se entrenó para construir posibles fármacos utilizando una biblioteca de más de 130.000 bloques moleculares y un conjunto de reacciones químicas validadas. El modelo generó no sólo el compuesto final, sino también los pasos a seguir con esos componentes, lo que proporcionó a los investigadores un conjunto de recetas para producir los fármacos.
Los investigadores también entrenaron el modelo con los datos existentes sobre la actividad antibacteriana de distintas sustancias químicas contra A. baumannii. Con estas directrices y su conjunto de bloques de partida, SyntheMol generó unos 25.000 antibióticos posibles y las recetas para fabricarlos en menos de nueve horas. Para evitar que las bacterias desarrollaran rápidamente resistencias a los nuevos compuestos, los investigadores filtraron los compuestos generados para que sólo fueran distintos de los ya existentes.
«Ahora no sólo disponemos de moléculas totalmente nuevas, sino también de instrucciones explícitas para fabricarlas», afirma Zou.
Un nuevo espacio químico
Los investigadores eligieron los 70 compuestos con mayor potencial para matar la bacteria y trabajaron con la empresa química ucraniana Enamine para sintetizarlos. La empresa fue capaz de generar eficazmente 58 de estos compuestos, seis de los cuales mataron una cepa resistente de A. baumannii cuando los investigadores los probaron en el laboratorio. Estos nuevos compuestos también mostraron actividad antibacteriana contra otros tipos de bacterias infecciosas propensas a la resistencia a los antibióticos, como E. coli, Klebsiella pneumoniae y MRSA.
Los científicos pudieron comprobar la toxicidad de dos de los seis compuestos en ratones, ya que los otros cuatro no se disolvían en agua. Los dos que probaron parecían seguros; el siguiente paso es probar los fármacos en ratones infectados con A. baumannii para ver si funcionan en un organismo vivo, dijo Zou.
Los seis compuestos son muy diferentes entre sí y de los antibióticos existentes. Los investigadores desconocen cómo actúan sus propiedades antibacterianas a nivel molecular, pero la exploración de esos detalles podría aportar principios generales relevantes para el desarrollo de otros antibióticos.
«Esta inteligencia artificial está diseñando y enseñándonos una parte totalmente nueva del espacio químico que los humanos no habíamos explorado antes», afirma Zou.
REFERENCIA
Generative AI for designing and validating easily synthesizable and structurally novel antibiotics
