Los investigadores han identificado posibles «sensores de nutrientes» en las células productoras de hormonas del intestino
Un grupo de investigadores dirigido por el Instituto Hubrecht y el Instituto de Biología Humana de Roche ha desarrollado estrategias para identificar los reguladores de la secreción hormonal intestinal.
En respuesta a la llegada de alimentos, estas hormonas son secretadas por unas extrañas células productoras de hormonas en el intestino y desempeñan funciones clave en la gestión de la digestión y el apetito.
El equipo ha desarrollado nuevas herramientas para identificar posibles «sensores de nutrientes» en estas células productoras de hormonas y estudiar su función. Esto podría dar lugar a nuevas estrategias para interferir en la liberación de estas hormonas y ofrecer vías para el tratamiento de diversos trastornos metabólicos o de la motilidad intestinal. El trabajo publica en Science.
En este organoide de estómago humano, se ve una rara célula púrpura productora de grelina. Crédito: Ninouk Akkerman y Mike Nikolaev, Instituto de Biología Humana
El intestino, mucho más que un tubo
El intestino actúa como una barrera vital. Protege al organismo de bacterias nocivas y niveles de pH demasiado altos o demasiado bajos, al tiempo que permite la entrada de nutrientes y vitaminas en el torrente sanguíneo.
El intestino también alberga células endocrinas, que segregan muchas hormonas que regulan las funciones corporales. Estas células enteroendocrinas (EEC, células endocrinas del intestino) son células muy especiales que liberan hormonas en respuesta a señales como la dilatación del estómago al comer, los niveles de energía en el cuerpo y también los nutrientes de los alimentos.
Estas hormonas, a su vez, regulan aspectos clave de la fisiología en respuesta a la entrada de alimentos, como la digestión y el apetito. Así pues, las EEC son las primeros en responder a la llegada de alimentos e instruyen y preparan al resto del organismo para procesarlos.
Los medicamentos que imitan a las hormonas intestinales son muy prometedores para el tratamiento de múltiples enfermedades metabólicas como la obesidad o la diabetes. En especial, los que regulan la hormona GLP-1, como Ozempic.
La manipulación directa de las células EEC para ajustar la secreción hormonal podría abrir nuevas opciones terapéuticas. Sin embargo, ha sido difícil entender cómo se puede influir eficazmente en la liberación de hormonas intestinales. Los investigadores han tenido problemas para identificar los sensores de las EEC, ya que éstas representan menos del 1% de las células del epitelio intestinal y, además, los sensores de estas EEC se expresan en cantidades muy bajas.
Los estudios actuales se basan principalmente en modelos de ratón, a pesar de que las señales a las que responden las EEC de ratón son probablemente diferentes de aquellas a las que responden las EEC humanas. Aquí es donde entran los organoides.
Células enteroendocrinas en organoides
El equipo de Hubrecht ya había desarrollado métodos para obtener grandes cantidades de EEC en organoides humanos. Los organoides son modelos de órganos humanos microscópicos, pero que contienen los mismos tipos celulares que el órgano al que imitan, por lo que son útiles para explorar la función de células como las EEC. Gracias a una proteína especial, la Neurogenina-3, los investigadores pudieron generar un gran número de EEC en los organoides, muchas más en proporción que en el organismo humano.
En el pasado, los investigadores de Hubrecht desarrollaron una forma de aumentar el número de EEC en organoides del intestino. Teniendo en cuenta que las EEC tienen diferentes sensores y perfiles hormonales en las distintas regiones del intestino, el estudio de estas células raras requiere que los investigadores fabriquen organoides enriquecidos con EEC de todas estas regiones diferentes.
En el estudio, el equipo consiguió enriquecer EEC en organoides de otras partes del sistema digestivo, incluido el estómago. Al igual que el estómago real, estos organoides estomacales responden a inductores conocidos de la liberación de hormonas y segregan grandes cantidades de la hormona grelina, también llamada «hormona del hambre» porque desempeña un papel clave en la señalización del hambre al cerebro. Esto confirma que estos organoides pueden utilizarse para estudiar la secreción hormonal en EEC.
Sensores de EEC
Dado que las EEC son raras, los investigadores han tenido dificultades para perfilar muchas EEC. En el estudio actual, el equipo identificó un marcador de superficie, denominado CD200, en las EEC humanas. Los investigadores utilizaron este marcador de superficie para aislar un gran número de EEC humanas a partir de organoides y estudiar sus sensores. Esto reveló numerosas proteínas receptoras que aún no se habían identificado en las EEC.
A continuación, el equipo estimuló los organoides con moléculas que activarían estos receptores e identificó múltiples receptores sensoriales nuevos que controlan la liberación de hormonas. Cuando estos receptores se inactivaron mediante la edición génica basada en CRISPR, la secreción hormonal se bloqueó con frecuencia.
Con estos datos, los investigadores pueden predecir ahora cómo responden las EEC humanas cuando se activan determinados receptores sensoriales. Así, sus hallazgos allanan el camino para estudios adicionales que exploren los efectos de estas activaciones de receptores. Los organoides enriquecidos con EEC permitirán al equipo realizar estudios más amplios e imparciales para identificar nuevos reguladores de la secreción hormonal. Estos estudios podrían conducir a terapias para enfermedades metabólicas y trastornos de la motilidad intestinal.
REERENCIA
Description and functional validation of human enteroendocrine cell sensors
Imagen principal: Organoide intestinal humano, con las típicas «criptas en ciernes» y un dominio central «similar a una vellosidad». Los principales tipos de células intestinales aparecen en verde, azul, rojo y morado. Las membranas aparecen en amarillo y los núcleos en cian. Fotografía: Ninouk Akkerman, Yannik Bollen y Jannika Finger, Instituto de Biología Humana
