Un nuevo estudio sugiere que potenciar una vía molecular específica podría mantener los efectos de la ketamina en la depresión mucho más tiempo del habitual.
La terapia con ketamina contra la depresión consiste en administrar dosis controladas de este anestésico disociativo (originalmente usado en cirugía como anestésico) para aliviar síntomas de depresión mayor, especialmente en pacientes que no responden a antidepresivos convencionales. A diferencia de estos medicamentos, cuyos efectos pueden tardar semanas en notarse, la ketamina actúa en pocas horas al promover cambios en la plasticidad sináptica, es decir, en la forma en que las neuronas se comunican.
Generalmente la ketamina se aplica por infusión intravenosa en entornos clínicos especializados, y aunque su eficacia es notable, sus efectos suelen ser temporales y pueden requerir múltiples sesiones para mantenerse, lo que implica riesgos como la disociación o el potencial de abuso. Sin embargo, un nuevo estudio revela una manera de prolongar su acción a través de la manipulación de esta vía molecular.
Un equipo de científicos de la Universidad de Vanderbilt ha demostrado que es posible extender los efectos antidepresivos de una sola dosis de ketamina desde unos días hasta un máximo de dos meses. El estudio, publicado en la revista Science, fue liderado por el laboratorio de Lisa Monteggia y Ege Kavalali, con Zhenzhong Ma como primer autor, y representa un avance crucial en el tratamiento de la depresión mayor resistente a los tratamientos tradicionales.
El trastorno depresivo mayor, que afecta a aproximadamente un 10% de la población estadounidense en un momento dado y hasta un 20% a lo largo de sus vidas, suele ser tratada con antidepresivos convencionales. Sin embargo, cerca del 30% de los pacientes no responden a estos tratamientos. En España, la depresión mayor afecta a un 4% de las personas.
En estos casos, la ketamina ha surgido como una alternativa prometedora gracias a su acción rápida, que puede mejorar el estado de ánimo en cuestión de horas incluso en pacientes que no han respondido a otros medicamentos. El problema es que sus efectos son temporales, y las infusiones repetidas pueden generar efectos secundarios indeseados, como comportamientos disociativos o riesgo de adicción.
El estudio se centra en la vía ERK, que ya se sabía era necesaria para mantener los efectos prolongados de la ketamina. El equipo de investigación decidió explorar si podían amplificar esta vía para extender el beneficio terapéutico sin necesidad de repetir la dosis. Lo lograron utilizando un compuesto llamado BCI, que inhibe una proteína fosfatasa, lo que a su vez mantiene la actividad de ERK elevada durante más tiempo. Esta inhibición evitó que el efecto de la ketamina desapareciera, extendiendo así su impacto positivo sobre los síntomas depresivos.
“El objetivo de este estudio, liderado por Zhenzhong Ma, se basó en un modelo mecanístico que desarrollamos para explicar la acción rápida de la ketamina,” explica Lisa Monteggia, quien también dirige el Instituto del Cerebro de Vanderbilt. Al mantener la actividad de la vía ERK, pudieron prolongar la plasticidad sináptica que se asocia con la mejoría del estado de ánimo.
Si bien el uso de BCI en humanos todavía presenta barreras clínicas importantes (aún no es un fármaco aprobado ni apto para su uso directo en pacientes) los autores destacan que el hallazgo funciona como una prueba de concepto. Es decir, demuestra que es posible mantener los beneficios de la ketamina mediante la modulación de procesos intracelulares, lo cual abre la puerta a futuros tratamientos que logren resultados similares con fármacos más seguros.
Monteggia y Kavalali, quien preside el Departamento de Farmacología en Vanderbilt, esperan que este avance motive nuevas investigaciones orientadas a encontrar compuestos que puedan reforzar y prolongar los efectos de una sola dosis de ketamina sin necesidad de recurrir a infusiones frecuentes.
En última instancia, este descubrimiento representa un paso importante hacia terapias más sostenibles y efectivas para quienes padecen depresión mayor, especialmente aquellos que no encuentran alivio con los tratamientos disponibles actualmente. Reducir la necesidad de múltiples dosis y minimizar los efectos secundarios podría cambiar radicalmente la calidad de vida de millones de personas.
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