A estos ratones destruídos por el estrés les dieron la psilocibina de las setas mágicas, pero no alucinaron

Investigadores de UC Santa Cruz demuestran que la psilocibina forma nuevas conexiones neuronales mediante una vía diferente a la que produce alucinaciones.

La psilocibina, el compuesto activo de los hongos psicodélicos, lleva años despertando interés en psiquiatría por su potencial para tratar la depresión resistente. Hasta ahora, se asumía que sus efectos terapéuticos estaban ligados a la experiencia subjetiva que provoca, y que la plasticidad neuronal observada en el cerebro era consecuencia de esa experiencia. Un estudio publicado en Nature Neuroscience desafía esa idea al demostrar, en ratones, que la formación de nuevas conexiones sinápticas ocurre por una vía molecular completamente distinta a la que genera la actividad alucinógena.

Las espinas dendríticas crecen en pocas horas sin alucinaciones

El equipo de Jacob Baker y Yi Zuo, en la Universidad de California en Santa Cruz, usó microscopía de dos fotones para observar en tiempo real los cambios en las espinas dendríticas de ratones vivos tras administrar psilocibina. Las espinas son pequeñas protuberancias en las neuronas que actúan como puntos de contacto sináptico: su número y forma determinan la capacidad del cerebro para establecer nuevas conexiones.

En las 24 horas posteriores a la administración de la sustancia, los ratones mostraron un aumento rápido en la formación de nuevas espinas. Las espinas inmaduras, con forma redondeada e inestable (que los investigadores denominan stubby), maduraron con mayor rapidez hacia la forma de seta (mushroom), que corresponde a sinapsis más estables y funcionales. La psilocibina promovió además la eliminación selectiva de algunas conexiones preexistentes. En ratones sanos, el incremento neto de espinas fue transitorio: a lo largo de tres semanas volvió paulatinamente a los niveles previos al tratamiento.

En ratones con estrés crónico, la psilocibina frena la pérdida de sinapsis

El cuadro cambia cuando los animales habían sido sometidos previamente a un protocolo de estrés crónico e impredecible, un modelo que reproduce características del estado depresivo. En esos ratones, la psilocibina produjo una oleada de nuevas espinas todavía mayor que en los sanos, y además frenó la pérdida acelerada de conexiones existentes que el estrés crónico provoca. El resultado fue una recuperación parcial de la arquitectura sináptica dañada.

Todos estos efectos estructurales ocurrieron de forma independiente al llamado movimiento de sacudida de cabeza (head-twitch response), que en los ratones se usa como indicador de actividad alucinógena. Que la plasticidad sináptica se produzca sin ese reflejo apunta a que los dos efectos de la psilocibina no comparten el mismo mecanismo celular.

Los receptores de serotonina explican la neuroplasticidad

Para identificar el mecanismo responsable, el equipo realizó experimentos con líneas de ratones genéticamente modificados para restaurar o suprimir los receptores de serotonina 2A (5-HT2AR) en distintos tipos neuronales. La manipulación más reveladora afectó a las neuronas piramidales de capa 5 de la corteza prefrontal, neuronas de proyección que conectan con muchas otras regiones del cerebro.

Al restaurar los receptores de serotonina 2A únicamente en esas neuronas piramidales, la psilocibina indujo crecimiento de nuevas espinas dendríticas pero no provocó el movimiento de sacudida de cabeza. Al eliminar esos mismos receptores específicamente en esas células, el crecimiento sináptico se bloqueó, pero el reflejo alucinógeno se mantuvo. La conclusión es que la señalización a través del receptor 2A en las neuronas piramidales de capa 5 es necesaria y suficiente para la plasticidad estructural, aunque no intervenga en el efecto alucinógeno.

Antidepresivos sin efectos alucinógenos

La disociación entre los dos efectos tiene implicaciones prácticas directas. Los tratamientos actuales con psilocibina requieren supervisión clínica intensiva precisamente porque la experiencia subjetiva que provocan puede ser perturbadora y necesita un entorno controlado. La posibilidad de obtener la misma plasticidad sináptica por una vía que prescinda del componente alucinógeno abriría la puerta al diseño de moléculas que activasen selectivamente la ruta de la plasticidad, simplificando enormemente el acceso al tratamiento.

Los autores describen el hallazgo como un "plano prometedor" para el desarrollo de análogos no alucinógenos de la psilocibina. Los resultados, obtenidos en ratones, necesitan validarse en modelos más complejos antes de orientar el diseño de fármacos en humanos. Aun así, el trabajo supone un avance metodológico relevante: en lugar de inferir los mecanismos de la psilocibina a partir de medidas indirectas, los traza directamente en el tejido vivo, neurona a neurona, espina a espina.

REFERENCIA

Dissociating the Hallucinogenic and Neuroplastic Effects of Psilocybin. Baker JJ, Kogan E, Ma S, Lu J, Zuo Y et al. Nature Neuroscience, 2026.

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