Joanna Moncrieff es la autora principal de la reciente revisión de estudios que pone en entredicho el principio de acción de los antidepresivos más recetados

Joanna Moncrieff es catedrática de Psiquiatría Crítica y Social en el University College de Londres y una de las principales figuras de la Red de Psiquiatría Crítica. Es una destacada crítica del modelo «psicofarmacológico» moderno de los trastornos mentales y del tratamiento farmacológico, así como del papel de la industria farmacéutica. Ha escrito artículos, libros y blogs sobre el uso y la sobreutilización de los tratamientos farmacológicos para los problemas de salud mental.

En esta entrevista con Darío Pescador, director de Quo, la doctora Moncrieff comenta los resultados de la reciente revisión de estudios que ha publicado con su equipo de investigación, la cual podido comprobar que no hay evidencia significativa de que la depresión se deba a un desequilibrio químico de la serotonina en el cerebro, poniendo en entredicho los antidepresivos más recetados, los llamado ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina).

Darío Pescador: Todo el mundo está hablando de su revisión. Para preparar el terreno, ¿podría resumir brevemente en qué consiste la hipótesis de la serotonina en la depresión, que tiene bastantes décadas, y cómo llegó a ser tan influyente?

Joanna Moncrieff: Sí. La hipótesis de la serotonina se propuso por primera vez en los años 60, y es la idea de que la depresión se debe a una deficiencia de serotonina en el cerebro. La hipótesis la popularizó en la década de 1990 la industria farmacéutica cuando se introdujo una línea de antidepresivos, los ISRS, que se cree que aumentan los niveles de serotonina, y por lo tanto se pensaba que funcionaban mediante la rectificación de un desequilibrio en la serotonina subyacente, como propone la teoría de la depresión de la serotonina.

A partir de los años 90, hubo una enorme campaña de marketing en la que se comercializaban los ISRS con la idea de que lo que hacían era rectificar una deficiencia subyacente de serotonina. Había muchos anuncios directos al consumidor en Estados Unidos que transmitían ese mensaje, y sitios web de la industria farmacéutica que también transmitían ese mismo mensaje y que estaban disponibles para todo el mundo en diferentes países. Así que la gente llegó a creer que la depresión era causada por la baja serotonina y que esto podría ser corregido, que este problema, que esta anormalidad cerebral podría ser corregida por un antidepresivo. También hubo una gran campaña de marketing dirigida a los médicos. Así que los médicos también recibieron el mismo mensaje, y al mismo tiempo se les animaba directamente a recetar estos antidepresivos.

DP: Esto es lo que la mayoría de la gente conoce como un desequilibrio químico en el cerebro.

JM: Sí. Y en los años 90 se hablaba de un desequilibrio químico en gran parte del marketing.

DP: Pero parece que ya había dudas sobre la validez de estas hipótesis desde que empezaron. Se habían realizado estudios previos y revisiones anteriores comprobando la validez de esta hipótesis y la eficacia de los ISRS. ¿Qué hace que su análisis sea diferente y relevante en este caso?

JM: Mucha gente ha estado sugiriendo, al menos desde 2005, probablemente un poco antes de eso, que en realidad la investigación sobre la serotonina no era consistente y no apoyaba convincentemente la hipótesis de la serotonina. Así que durante mucho tiempo, esta sugerencia ha estado ahí. Cuando un par de investigadores estadounidenses lo sugirieron en 2005, algunos psiquiatras respondieron diciendo, «oh, de todos modos no lo creemos realmente. No creemos que haya un simple desequilibrio químico». Sin embargo, el mensaje siguió promoviéndose entre el público en general. Hemos tenido un par de médicos en el prime time británico, en la BBC y en la ITV, diciendo al público que la depresión se debe a un desequilibrio químico, uno en los últimos meses, y el otro en las últimas dos semanas. Así que el mensaje seguía siendo difundido al público.

La razón por la que quería hacer este estudio era que no había ningún documento antes del nuestro que reuniera realmente toda la investigación disponible. La gente era consciente de que tal vez los estudios no eran coherentes, pero nadie había reunido realmente todas las diferentes líneas de investigación sobre la serotonina y había analizado realmente si los estudios eran positivos, negativos o incoherentes, o lo que decían. Eso es lo nuevo de nuestro estudio. Hemos reunido todos los diferentes resúmenes y metanálisis de todas las áreas principales de la investigación sobre la serotonina para poder pronunciarnos sobre el estado actual de las pruebas de los vínculos entre la serotonina y la depresión.

DP: La mayoría de la gente no está familiarizada con la terminología revisión «paraguas». Es básicamente un metanálisis de otros metanálisis. ¿Es así?

JM: Sí, tienes razón, es un metanálisis de metanálisis. Pero en realidad hicimos seis revisiones paraguas, porque en realidad examinamos seis áreas principales, seis de las principales áreas de investigación de la serotonina, e hicimos una revisión sistemática de todos los metanálisis en esas diferentes áreas.

DP: ¿Cuál es el número total de casos de todos los ensayos que tuvieron en cuenta para su meta análisis?

JM: Incluimos 17 estudios en total, y los estudios genéticos eran muy grandes, ya que utilizaban bancos de datos genéticos. Hemos analizado los estudios del gen transportador de serotonina, que se ha sugerido que está asociado a la depresión. En esos estudios participaron decenas de miles de personas. El más grande superaba los 100.000. En los estudios no genéticos participaron alrededor de 7.000 personas.

DP: No es un número pequeño de casos. Como ha dicho, han comprobado algunas investigaciones especialmente útiles para refutar esta hipótesis. Uno de ellos fueron los estudios genéticos y el otro los estudios de agotamiento de triptófano. ¿Puede entrar un poco más en detalle sobre cuáles fueron estos casos?

JM: Los estudios de agotamiento de triptófano son experimentos que se han llevado a cabo durante los últimos 30 años, en los que se da a la gente una bebida especial de aminoácidos, que está destinada a reducir los niveles de serotonina. Y esta bebida se da a voluntarios que no están deprimidos, y luego se mide su estado de ánimo, unas horas después, cuando se supone que la serotonina está en sus niveles más bajos. Así que la idea era que este método, llamado agotamiento del triptófano, para bajar la serotonina, induciría la depresión en personas que no la tenían. Pero los estudios con voluntarios muestra que no hay ningún efecto en el estado de ánimo. El último metanálisis se realizó en 2007, y hubo un pequeño efecto en una muestra muy pequeña de personas que tenían antecedentes familiares de depresión. Pero en general, no hubo ningún efecto en los voluntarios.

Luego miramos los últimos diez ensayos que se habían publicado sobre esto en diciembre de 2020 y ninguno de ellos mostró efecto alguno en los voluntarios. Así que hay un montón de datos que muestran que la disminución de la serotonina a través de este método de agotamiento de triptófano no causa la depresión.

DP: ¿Existen ejemplos en sentido contrario de personas con altos niveles de serotonina y que sin embargo están deprimidas?

JM: Miramos los estudios que se han hecho sobre el transportador de serotonina. Es la proteína que elimina la serotonina de las sinapsis nerviosas donde está activa. Y ambas áreas de investigación mostraron resultados muy inconsistentes y débiles. Examinaron diferentes áreas del cerebro utilizando técnicas de imagen, y en algunas zonas del cerebro, encontraron niveles más bajos de receptores de serotonina, por ejemplo, y niveles más bajos del transportador de serotonina, aunque en algunos no lo hicieron. Pero unos niveles más bajos del transportador de serotonina implicarían en realidad unos niveles más altos de serotonina activa, porque el transportador de serotonina retira la serotonina del lugar donde tiene su acción. Y los receptores que se han estudiado también han sido receptores de alteración, receptores inhibidores. Por lo tanto, unos niveles más bajos de receptores inhibidores implicarían también una sobreactividad de la serotonina. Sin embargo, como he dicho, los resultados fueron bastante inconsistentes. Además, la mayoría de la gente en esos estudios o mucha gente en esos estudios estaba usando o había usado antidepresivos. Así que creo que es bastante probable que esos resultados puedan ser una indicación de los efectos de arrastre de los antidepresivos.

Sólo mencionar que los estudios genéticos fueron probablemente la evidencia más convincente que miramos porque involucró a decenas de miles de personas. Y lo que fue realmente interesante es que algunos de los primeros metanálisis sugirieron que podría haber una relación entre la depresión y el gen transportador de serotonina. Pero luego, a medida que pasaba el tiempo y se hacían más metanálisis, resultó que en realidad ese efecto no existía. Así que la gente sugirió que tal vez no era una asociación directa, sino que tal vez había una interacción entre los eventos adversos de la vida y el gen transportador de serotonina y la depresión. Algunos de los primeros análisis sugirieron que tal vez había una interacción, pero los últimos no mostraron evidencia, y estos últimos estudios fueron los más grandes y los mejores.

Así que la investigación genética fue realmente un muy buen ejemplo de cómo cuando se obtienen estudios más grandes y de mejor calidad, en realidad estos pequeños efectos que a veces aparecen en estudios más pequeños fueron anulados o se encontró que sólo eran un artefacto de la forma en que se muestran los datos, o resultado de la publicación selectiva.

El otro aspecto realmente interesante de los estudios genéticos es que, aunque no mostraron ninguna interacción entre los acontecimientos vitales adversos y el gen, el gen transportador de serotonina y la depresión, lo que sí mostraron fue un efecto muy fuerte de los acontecimientos vitales adversos. Los acontecimientos vitales adversos tuvieron un efecto predictivo muy fuerte sobre la probabilidad posterior de tener depresión.

DP: Pero sin relación con la serotonina.

JM: Sin relación con el gen transportador de la serotonina, sí.

DP: También ha habido controversia sobre la eficacia de los antidepresivos, y los ISRS en particular, durante mucho tiempo. El hecho es que algunas personas dicen tener una mejora en sus síntomas de depresión. ¿Diría usted que pueden funcionar de una manera diferente que desconocemos o que, como han encontrado otros estudios, los resultados pueden atribuirse al efecto placebo?

JM: La investigación en la que se basa el uso de los antidepresivos consiste en ensayos controlados con placebo que comparan los antidepresivos con una píldora inactiva de azúcar o carbonato llamada placebo. Y lo que encuentran es que hay si los pones todos juntos y añades los que no han sido publicados, hay una diferencia muy pequeña que muestra que los antidepresivos son sólo un poco mejores que una píldora de placebo. Pero la diferencia es muy pequeña. Son unos dos puntos en una escala de valoración de 52 puntos. Y hay gente que ha sugerido, incluyéndome a mí, pero también otras personas, que tal vez esta diferencia no es realmente lo suficientemente grande como para ser clínicamente relevante o importante o incluso para ser perceptible. De hecho, hay algunas investigaciones que sugieren que ese nivel de diferencia ni siquiera sería realmente perceptible para los observadores que hacen una especie de estimación de cómo está alguien.

Lo que creo que es importante en nuestra investigación es que muestra que no se puede explicar esta diferencia entre los antidepresivos y el placebo sobre la base de que tienen un efecto en los mecanismos biológicos subyacentes que producen la depresión o los síntomas depresivos. Mucha gente, muchos psiquiatras parecen asumir que ese debe ser el caso, que esa es la única manera en que los antidepresivos podrían mostrar una diferencia con respecto al placebo. Que esa es la única manera en que los antidepresivos podrían funcionar. Pero eso no es cierto.

La pequeña diferencia con las pastillas de placebo se podría explicar como un efecto placebo amplificado

Hay otras formas en las que podrían tener efectos. Una forma es que probablemente tengan un efecto placebo amplificado. Las personas que participan en estos ensayos aleatorios suelen saber si están tomando el fármaco activo o el placebo. Y sabemos que la expectativa de la gente, la percepción de lo que está tomando, puede influir en el resultado, porque la gente tiene esperanzas en los efectos de tomar una sustancia activa. Así que la diferencia podría explicarse por un efecto placebo amplificado.

También puede explicarse por el hecho de que los antidepresivos son medicamentos activos. No tenemos pruebas de que rectifiquen un desequilibrio químico subyacente. Pero sí sabemos que cambian la química del cerebro de alguna manera, y tienen efectos mentales y de comportamiento como consecuencia de la modificación de la química cerebral normal. Uno de los efectos mentales que parecen tener y que a menudo se reporta es un efecto de adormecimiento emocional. La gente dice que sus emociones son menos intensas, tanto sus emociones negativas como las emociones positivas, como la felicidad y la alegría. Así que esa es la otra forma en que los antidepresivos pueden estar produciendo esta ligera diferencia con respecto al placebo que vemos cuando hacemos ensayos controlados con placebo.

Pero la cuestión más importante es que tanto si los antidepresivos están funcionando a través del efecto placebo amplificado o a través del adormecimiento emocional, y lo están haciendo porque cambian el estado normal del cerebro, ese es un estado de cosas muy diferente que si están funcionando porque corrigen alguna anormalidad subyacente. Y sugeriría que la gente podría tomar decisiones muy diferentes si se les dijera que eso es lo que hacen los antidepresivos, en lugar de darles el mensaje de que funcionan corrigiendo alguna anormalidad subyacente.

Si tienes una anomalía cerebral y te dicen que este medicamento puede corregirla, obviamente tiene sentido tomarlo. Sería una tontería no aceptarlo. Si eres diabético y necesitas insulina, te inyectas insulina. Pero si te presentan un fármaco y te dicen que en realidad esto cambia la química normal de tu cerebro y no sabemos muy bien qué hace, pero podría adormecerte un poco, esa es una situación diferente.

DP: Por hacer una analogía, sería como ir al médico porque te has roto el brazo y que el médico te diera un analgésico pero no te lo escayolara. Así que, básicamente, sería un ejemplo de un medicamento que sólo afecta, aunque sea ligeramente, a los síntomas de la enfermedad, pero no a su causa.

JM: Sí, pero es un poco peor que eso, porque al menos el analgésico actuaría sobre el dolor, trabajando sobre los mecanismos del dolor, los mecanismos biológicos que producen el dolor. Mientras que los antidepresivos, por lo que sabemos, no podemos decir que estén actuando sobre los mecanismos biológicos que producen los síntomas de la depresión. Así que creo que es incluso peor que la situación de los analgésicos, aunque obviamente no sólo quieres analgésicos si te has roto el brazo.

DP: Estos medicamentos, los antidepresivos y los ISRS, que son los más populares, están impulsando enormes ingresos para las empresas farmacéuticas. Y parece que hay bastantes estudios en los que hay claros conflictos de intereses porque han sido financiados por estas empresas. ¿Cómo procedió cuando encontró con esos estudios para su revisión?

JM: Sabes, creo que la mayoría de los metanálisis que miramos no fueron financiados. No creo que ninguno de ellos lo fuera. La industria farmacéutica ha financiado casi todos los ensayos de antidepresivos, probablemente alrededor del 90. Y ciertamente han financiado algunos de los estudios de la serotonina, algunos de los estudios individuales, y eso bien puede haber tenido un impacto. Todos estos problemas de información y publicación selectivas son probablemente mucho más graves entre la investigación producida por las empresas farmacéuticas. Pero los metanálisis en sí no fueron realizados por la industria farmacéutica.

Es muy interesante cómo esto vino de la industria farmacéutica, pero es una especie de generalización. La industria farmacéutica ya ni siquiera está tan interesada en los antidepresivos, y sin embargo, se sigue diciendo que es un desequilibrio químico y se ha convertido en una idea cultural, ¿verdad? Una creencia cultural de que la depresión es un desequilibrio químico. Todo tiene su origen en ese marketing de los años 90, pero que acaba desarrollando una vida propia. Y muchas de las investigaciones no fueron realizadas por las empresas farmacéuticas, aunque es posible que hayan sido realizadas por personas que tenían conexiones con ellas, que tenían vínculos con ellas. Pero la cuestión es que todo este marketing e interés farmacéutico estimuló el interés en el resto de la comunidad investigadora, que entonces empezó a hacer muchas investigaciones para tratar de buscar anomalías en la serotonina.

DP: ¿Diría usted que ha habido algunos cambios sociales y económicos en las últimas décadas que han impulsado la demanda de antidepresivos, tanto por parte de los pacientes como de los médicos? Por ejemplo, el hecho de que la gente suele exigir un fármaco para tratar sus dolencias en lugar de otras intervenciones que no son farmacéuticas, como la psicoterapia, quieren tomar una pastilla y curarse. ¿Cree que parte del marketing tuvo éxito en inculcar esa idea en la gente y eso es lo que la gente demanda ahora mismo?

JM: Sí, definitivamente. Creo que, como he dicho, este marketing tuvo éxito, logró producir un cambio cultural que cambió la forma en que la gente piensa sobre sus emociones e hizo que la gente pensara que, ya sabes, las emociones no deseadas y las emociones desagradables son algo que necesita ser tratado, que necesita ser drogado, eliminado. Si esto era nuevo es una pregunta interesante, porque a mediados del siglo XX, la gente tomaba muchos barbitúricos y luego muchas benzodiazepinas. Así que ya había mucho uso de drogas para problemas de salud mental. Antes se llamaba neurosis y ansiedad en lugar de depresión. Pero probablemente abarcaba muchos de los mismos tipos de problemas para los que hoy se recetan antidepresivos. La pequeña diferencia, diría yo, es que entonces no se entendía que se debía a un desequilibrio químico y la gente era, creo, más consciente de que lo que tomaba era algo que iba a sedarles y someterles, que iba a adormecer los sentimientos en lugar de resolver nada. La gente seguía tomando las drogas en cantidades bastante grandes. Pero creo que probablemente tenían una mejor comprensión entonces de lo que realmente estaban haciendo que la gente de hoy en día debido a esta propagación de la idea del desequilibrio químico.

DP: ¿Cuál es el horizonte previsible para que esta situación cambie? Obviamente, una vez que la ciencia se ha puesto de acuerdo sobre un resultado concreto, tarda algún tiempo en calar en la sociedad e incluso en la comunidad médica. ¿Cuánto cree que tardarán los médicos en decidir que esto no merece su esfuerzo y el dinero de los pacientes?

JM: Creo que muchos médicos no quieren cambiar. Lo que dicen es, “oh, bueno, no es una simple deficiencia de serotonina, pero la serotonina está probablemente involucrada y será algún otro tipo de problema biológico”. Que podría ser, pero podría no ser. No hay pruebas de ello. La única hipótesis clara sobre una anomalía subyacente que los fármacos podrían estar corrigiendo ha demostrado no ser cierta. Y decir que hay una situación complicada en la que la serotonina está involucrada en algunas otras cosas y en todo este tipo de redes neuronales que interactúan no es una hipótesis. No es una teoría comprobable. Así que no tiene sentido.

DP: No es ciencia. Es pensamiento mágico.

JM: Exactamente. Y realmente, es como decir que el cerebro está involucrado. Bueno, sí, todos estaríamos de acuerdo con ese principio, pero lo que me preocupa es que creo que eso indica que los médicos realmente no quieren hacerlo. No quieren entender las implicaciones de esto. Quieren seguir con lo de siempre. Es de esperar que dejen de decir a los pacientes que tienen un desequilibrio químico. Pero creo que seguirán dando a entender a los pacientes que lo que hacen los fármacos es rectificar algún mecanismo biológico subyacente desconocido, en lugar de decirles que en realidad hay otras explicaciones para lo que podrían hacer estos fármacos, y que no tenemos pruebas de que haya ningún mecanismo biológico sobre el que estén actuando.

DP: ¿Quiere comentar las terapias emergentes como la terapia psicodélica para el tratamiento de la depresión? ¿Tiene alguna opinión al respecto?

JM: Sí, la tengo. He escrito un blog sobre eso. De hecho, te enviaré el enlace. Lo que pienso es que los psicodélicos son obviamente drogas que cambian la mente y te dan una experiencia psicodélica. Y algunas personas pueden encontrar que la experiencia psicodélica les da algunas ideas sobre sus vidas que pueden ser útiles. Por otro lado, algunas personas no se llevan bien con los psicodélicos y pueden encontrar la experiencia realmente aterradora. Así que creo que es algo muy individual. Creo que algunas personas pueden obtener algo de los psicodélicos.

Pero lo que realmente me preocupa es la nueva tendencia a presentarlos de la misma manera que se presentan los antidepresivos, a presentarlos como algo que se toma regularmente y que de alguna manera vuelve a poner en marcha algo en el cerebro que ha ido mal, lo cual es una tontería, totalmente sin fundamento, pero obviamente es útil si estás tratando de comercializar un tratamiento. Porque la comercialización de un tratamiento que tomas una o dos veces, o una experiencia que tienes una o dos veces, no es muy rentable. Así que todas estas empresas que están impulsando los psicodélicos realmente quieren que la gente vuelva a por ellos de forma continuada. Es probable que pidan que tomen antidepresivos todos los días, tal vez no todos los días, pero como todas las clínicas de ketamina en los Estados Unidos, lo tomas una vez a la semana o una vez al mes. Hay mucha gente que toma esta ketamina a largo plazo. Y estoy seguro de que eso es lo que pretende la industria con los psicodélicos. Y eso me preocupa. Eso me preocupa porque eso es sólo vender otra píldora mágica para la depresión sin pruebas suficientes.

DP: Aunque esa no es la dirección por la que empezó la investigación con psicodélicos. Los ensayos hablan de una sola sesión, una sola dosis y eso basta para tener una mejora de los síntomas.

JM: Sí, y hubo muchos ensayos de psicoterapia asistida con psicodélicos. Así que la otra cosa que me preocupa es que se está olvidando la psicoterapia. Poco a poco se va dejando de lado porque, obviamente, también es bastante caro, y sólo te dejan los psicodélicos. Y, ya sabes, creo que si vas a tener una experiencia psicodélica que sea útil y no aterradora o negativa, entonces necesitas a alguien que te ayude a procesarla.