La ketamina, a diferencia de los antidepresivos convencionales que tardan semanas, actúa directamente sobre receptores de opioides en el sistema de recompensa del cerebro

La ketamina es el antidepresivo más rápido conocido. Mientras que los inhibidores de la recaptación de serotonina (los antidepresivos más prescritos del mundo) necesitan entre dos y seis semanas para hacer efecto, la ketamina puede aliviar una depresión resistente al tratamiento en horas. Ese efecto rápido la ha convertido en una herramienta valiosa para la depresión grave y el riesgo de suicidio, y una versión intranasal derivada (esketamina) está aprobada en España y otros países.

El problema es que su mecanismo de acción no se entendía completamente. Un nuevo estudio explica por qué funciona tan rápido: la ketamina actúa no solo sobre los receptores NMDA del glutamato (el mecanismo clásicamente descrito) sino también directamente sobre receptores de opioides en el circuito de recompensa del cerebro.

La pista que venía de la naltrexona y que explica la ketamina

La clave del descubrimiento vino de un experimento clínico. Investigadores de la Universidad de Stanford descubrieron hace varios años que cuando se administra ketamina junto con naltrexona (un bloqueador de receptores de opioides usado en el tratamiento de la adicción al alcohol y los opioides, parecido a la metadona), el efecto antidepresivo de la ketamina desaparece o se reduce drásticamente, a pesar de que el efecto disociativo (la sensación de «desconexión» que produce) se mantiene. Eso indicaba que el componente antidepresivo y el disociativo tenían mecanismos diferentes, y que el primero dependía de los receptores opioides.

El nuevo estudio identifica el circuito específico: la ketamina activa receptores opioides en el nucleus accumbens, la estructura central del sistema de recompensa del cerebro, y esa activación es la que produce el efecto antidepresivo rápido. La activación de los receptores NMDA, por su parte, mediaría más bien los efectos disociativos y analgésicos. Esto abre una posibilidad terapéutica importante: desarrollar compuestos que activen específicamente los receptores opioides en el circuito de recompensa sin los efectos disociativos ni el potencial de abuso de la ketamina, que es un anestésico con riesgo de dependencia cuando se usa de forma recreativa.

Implicaciones para el tratamiento de la depresión resistente

En España, la depresión resistente al tratamiento (que no responde a dos o más antidepresivos diferentes) afecta a entre el 15 y el 30% de los pacientes depresivos. Para ellos, la ketamina y la esketamina son actualmente las opciones de acción más rápida disponibles, pero su uso está restringido a centros especializados por la necesidad de monitorización durante la administración y por las incertidumbres sobre el uso a largo plazo. Entender que el mecanismo antidepresivo clave pasa por los receptores opioides podría llevar al desarrollo de antidepresivos de acción rápida sin los inconvenientes de la ketamina. El campo de la psiquiatría lleva décadas sin un mecanismo genuinamente nuevo de antidepresivo; este descubrimiento podría señalar la dirección.

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