Un estudio de la Universidad de Bonn aclara la causa de una rara enfermedad muscular genética
Un equipo internacional de investigadores dirigido por la Universidad de Bonn ha identificado la causa de una rara y grave enfermedad muscular. Según estos resultados, una única mutación que se produce de forma espontánea hace que las células musculares ya no puedan descomponer correctamente las proteínas defectuosas.
Como resultado, las células perecen. La enfermedad provoca una grave insuficiencia cardíaca en los niños, acompañada de daños en los músculos esqueléticos y respiratorios. Los afectados rara vez viven más allá de los 20 años. El estudio también destaca los enfoques experimentales para un posible tratamiento. Sin embargo, sólo dentro de unos años se sabrá si esta esperanza se cumple. Los resultados se publican en la revista Nature Communications.
Cualquiera que haya roto un radio en su bicicleta o haya tenido una avería en su coche sabe que las tensiones mecánicas acaban provocando, tarde o temprano, daños que hay que reparar. Esto también se aplica a la musculatura humana. «Con cada movimiento, las proteínas estructurales se dañan y deben ser sustituidas», explica el Dr. Michael Hesse, profesor adjunto del Instituto de Fisiología de la Universidad de Bonn, que dirigió el estudio junto con su colega el Prof. Dr. Bernd Fleischmann.
Las moléculas defectuosas se descomponen normalmente en la célula y sus componentes se reciclan. Un papel importante en este complejo proceso lo desempeña una proteína llamada BAG3. Los resultados del nuevo estudio demuestran su importancia: Los investigadores pudieron demostrar que un solo cambio en el esquema genético de BAG3 da lugar a una enfermedad mortal.
«La mutación hace que BAG3 forme complejos insolubles con proteínas asociadas que crecen cada vez más», dice Hesse. Esto hace que los procesos de reparación se paralicen: los músculos se vuelven cada vez menos eficientes. Además, los niveles tóxicos de las proteínas se acumulan con el tiempo, lo que acaba provocando la muerte de la célula muscular. «Las consecuencias suelen verse primero en el corazón», dice Hesse. «Allí, el músculo es sustituido sucesivamente por tejido cicatricial. Esto hace que la elasticidad del corazón disminuya hasta que apenas puede bombear sangre».
Por ello, los afectados suelen necesitar un trasplante de corazón en la infancia. Incluso esta medida sólo proporciona un alivio temporal, ya que la enfermedad también afecta a los músculos esqueléticos y respiratorios. Como consecuencia, los afectados suelen morir a una edad temprana.
Enfermedad muy rara, por lo que se investiga poco
La mutación letal puede surgir espontáneamente durante el desarrollo del embrión. Afortunadamente, se trata de un caso muy raro: Probablemente sólo haya unos cientos de niños afectados en todo el mundo. Sin embargo, debido a su rareza, la enfermedad ha recibido poca atención de la investigación hasta la fecha. «Nuestro estudio nos lleva ahora mucho más lejos», subraya Bernd Fleischmann.
Y es que los investigadores han conseguido por primera vez reproducir la enfermedad en ratones y utilizar el nuevo modelo animal para identificar sus causas. Esto permite investigarla mejor que antes, también en lo que respecta a posibles terapias. Tal vez se pueda al menos reducir el efecto de la mutación. Los humanos tienen dos versiones de cada gen, una de la madre y otra del padre. Esto significa que incluso si una versión de BAG3 muta durante el desarrollo del embrión, todavía hay un segundo gen que está intacto.
Pero, por desgracia, el BAG3 defectuoso también se agrupa con sus hermanos intactos. Por tanto, la mutación de uno de los genes es suficiente para detener la descomposición de las proteínas musculares defectuosas. Sin embargo, si se pudiera eliminar la versión mutada, la reparación debería volver a funcionar. También se evitaría la acumulación masiva de proteínas en la célula que acaba provocando su muerte.
De hecho, existen métodos para inhibir específicamente la actividad de genes individuales. «Utilizamos uno de ellos para tratar a los ratones enfermos», explica Kathrin Graf-Riesen, del Instituto de Fisiología, responsable de la mayor parte de los experimentos junto con el Dr. Kenichi Kimura y su colega la Dra. Astrid Ooms. Los animales tratados de este modo mostraron entonces un número significativamente menor de síntomas. Sin embargo, la cuestión de si este enfoque puede trasladarse a los seres humanos sigue siendo objeto de nuevas investigaciones.
Instituciones participantes y financiación:
Además del Instituto de Fisiología I, participaron en el estudio el Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn y la Clínica de Cirugía Cardíaca del Hospital Universitario de Bonn. Entre los socios se encuentran también el Forschungszentrum Jülich, las universidades de Münster, Friburgo y Colonia, así como la Universidad de Stanford en Estados Unidos y la Universidad de Tsukuba en Japón. El estudio fue financiado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG), incluyendo el grupo de investigación «Protección contra el estrés mecánico».
Información bibliográfica completa
Publicación:
Kenichi Kimura et al: La sobreexpresión de BAG3P209L humana en ratones provoca una cardiomiopatía restrictiva. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-021-23858-7
