Un equipo de la Universidad de Barcelona descubre que la combinación de pemafibrato y telmisartán reduce drásticamente la acumulación de grasa hepática en modelos animales y podría disminuir también el riesgo cardiovascular, el principal asesino de estos pacientes.

Uno de cada tres adultos tiene hígado graso sin saberlo. La mayoría nunca sentirá nada hasta que el daño sea avanzado: la enfermedad progresa en silencio durante años, acumulando grasa en las células hepáticas, inflamando el tejido y, en los casos más graves, derivando en cirrosis o cáncer de hígado. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Barcelona ha encontrado una vía prometedora para frenarla utilizando dos medicamentos que ya están en el mercado y cuyo perfil de seguridad en humanos es bien conocido.

La enfermedad silenciosa más frecuente del mundo

La enfermedad por hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés, anteriormente conocida como NAFLD) es ya la hepatopatía más prevalente del planeta. Aparece cuando el exceso de grasa se acumula en los hepatocitos, las células del hígado, generalmente en el contexto de obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión o niveles elevados de colesterol. Su peligro no viene solo del daño hepático: los pacientes con MASLD mueren con mucha más frecuencia de enfermedades cardiovasculares que del propio fallo del hígado.

A pesar de su enorme prevalencia, las opciones terapéuticas aprobadas siguen siendo muy limitadas. Los ensayos clínicos con fármacos experimentales han fracasado con frecuencia por problemas de seguridad, lo que ha empujado a muchos investigadores hacia una estrategia diferente: el reposicionamiento de fármacos, es decir, encontrar nuevos usos a medicamentos ya aprobados para otras indicaciones.

Pemafibrato y telmisartán: un dúo inesperado

El equipo liderado por Marta Alegret, catedrática de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, ha probado la combinación de dos fármacos con mecanismos de acción distintos: el pemafibrato (un reductor de lípidos actualmente comercializado en Japón) y el telmisartán (un antihipertensivo ampliamente prescrito en todo el mundo, incluida España). Ambos se usan para reducir el riesgo cardiovascular, que precisamente es el talón de Aquiles de los pacientes con hígado graso.

Los resultados, publicados en la revista Pharmacological Research, son llamativos. En modelos de ratas y larvas de pez cebra alimentados con una dieta alta en grasa y fructosa (que reproduce los mecanismos de la enfermedad humana), la combinación de ambos fármacos revirtió por completo la acumulación de grasa en el hígado. Pero hay un dato especialmente relevante para la futura aplicación clínica: usar la mitad de la dosis de cada fármaco en combinación fue igual de eficaz que usar la dosis completa de cualquiera de los dos por separado. Menos dosis significa menos riesgo de efectos secundarios.

«La terapia combinada con fármacos que actúan sobre diferentes vías patogénicas puede ser una estrategia mejor que la monoterapia, gracias a los posibles efectos sinérgicos y a la reducción de la toxicidad relacionada con el uso de dosis más bajas de cada fármaco», señala Alegret.

Un mecanismo nuevo para el telmisartán

El estudio ha aportado también un hallazgo mecanístico relevante. Por primera vez, los investigadores han identificado un papel importante de la proteína PCK1 en el modo en que el telmisartán reduce la grasa hepática. En animales con MASLD, los niveles de PCK1 en el hígado estaban por debajo de lo normal. El tratamiento con telmisartán restauró esos niveles, desviando el metabolismo hepático desde la síntesis de grasas hacia la producción de glucosa. El exceso de glucosa producida no pasó a la sangre (lo que habría sido contraproducente), sino que fue gestionada localmente, lo que convierte el mecanismo en un candidato terapéutico limpio.

Más allá del hígado, el tratamiento combinado también redujo la presión arterial y los niveles de colesterol en los modelos animales. «La mortalidad por causas cardiovasculares es importante en los pacientes con MASLD, y a menudo estos pacientes también tienen estos dos factores de riesgo juntos», subraya la investigadora. Atacar el hígado y el corazón con un mismo tratamiento combinado resuelve un problema clínico real.

Queda el paso más importante: los ensayos en humanos

Los resultados son prometedores, pero los propios autores son cautelosos. Todo el trabajo se ha realizado en modelos animales, y el salto a la clínica exige ensayos controlados en personas. «Para que se pueda trasladar a un tratamiento para pacientes con MASLD, serían necesarios estudios clínicos que demuestren que los beneficios observados en modelos animales también se dan en humanos», reconoce Alegret.

El equipo ya trabaja en los próximos pasos: explorar si la combinación es eficaz en estadios más avanzados de la enfermedad (cuando ya hay fibrosis hepática) y desarrollar modelos que incluyan simultáneamente hígado graso y enfermedad cardiovascular, para ver si el beneficio se extiende también a la reducción de la aterosclerosis. Si los resultados se replican en humanos, estaríamos ante una estrategia terapéutica que usa fármacos baratos, seguros y ya accesibles para atacar simultáneamente la causa hepática y el principal factor de muerte de estos pacientes.

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