Los genes del cromosoma X, y su peculiar sistema de silenciamiento, determinan diferencias profundas en la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, neurológicas y varios tipos de cáncer entre hombres y mujeres

Las estatinas, , las conocidas «pastillas para el colesterol», son uno de los medicamentos más recetados del mundo. También tienen efectos secundarios, sobre todo dolores musculares, que afectan al doble de mujeres que de hombres. Durante años se asumió que la diferencia venía de las hormonas sexuales. Pero cuando Karen Reue, genetista de la UCLA, buscó la causa, los datos la llevaron a un lugar inesperado: el cromosoma X. No las hormonas. El cromosoma.

Un cromosoma que nadie tomaba en serio como regulador de la salud

Las mujeres tienen dos cromosomas X. Los hombres, un cromosoma X y uno Y (que está en vías de desaparición). Durante décadas, la investigación biomédica centró su atención en las hormonas sexuales (estrógenos, testosterona) para explicar las diferencias en salud entre sexos. El cromosoma X se veía principalmente como un portador de genes relacionados con la reproducción o con enfermedades ligadas al sexo, como la hemofilia. Lo que está emergiendo ahora es radicalmente distinto: los genes del cromosoma X son reguladores globales de la biología celular, con influencia sobre el 21% de todos los genes expresados en el organismo.

El mecanismo clave se llama inactivación del cromosoma X. En las células de las mujeres, uno de los dos cromosomas X es «silenciado» en las primeras etapas del desarrollo embrionario, para equilibrar la dosis génica respecto a los hombres. Pero silenciado no significa apagado por completo. Al menos el 20% de los genes del cromosoma inactivo logran escapar a ese silenciamiento, y son precisamente esos «genes escapistas» los que están revelándose como actores principales en enfermedades que afectan de forma desproporcionada a las mujeres.

Las estatinas, el lupus y el sistema inmune: el X como protagonista inesperado

El caso de las estatinas, que estudió Reue, ilustra bien el mecanismo. El culpable resultó ser un gen escapista del cromosoma X inactivo llamado Kdm5c. Su expresión extra en ratones XX alteraba la biosíntesis de ácidos grasos, incluyendo el DHA, haciéndola más vulnerable a la interferencia de las estatinas. Al reducir el número de copias del gen, el efecto secundario desaparecía. Incluso hay una solución práctica apuntada: los suplementos de aceite de pescado, ricos en DHA, revierten algunos de los efectos metabólicos secundarios de las estatinas en ratones hembra.

Las implicaciones van mucho más allá de los dolores musculares. Las enfermedades autoinmunes (lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide) afectan a mujeres en una proporción de entre dos y nueve a uno respecto a los hombres. Investigaciones recientes apuntan a genes escapistas del cromosoma X como responsables de este desequilibrio. En el síndrome de Klinefelter (hombres con dos cromosomas X y uno Y), el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes aumenta significativamente, lo que refuerza la hipótesis de que es la dosis del cromosoma X, no solo las hormonas, lo que impulsa esa mayor susceptibilidad inmunológica.

Una brecha de décadas en la investigación de la salud femenina

David Page, genetista del Instituto Whitehead de Cambridge (Massachusetts), y su equipo han demostrado que los genes compartidos entre el cromosoma X y el Y tienen un impacto sobre la expresión del 21% de todos los genes celulares. «La presencia o ausencia del Xi (el cromosoma X inactivo) y del Y afecta a la expresión génica de formas que apenas empezamos a comprender», señaló Page al equipo de Nature.

Edith Heard, que estudia la inactivación del cromosoma X en el Instituto Francis Crick de Londres, lo enmarca en un contexto más amplio: «La biología femenina ha sido descuidada durante tanto tiempo. Por fin tenemos las herramientas para averiguar qué es diferente en un contexto XX frente a un XY, más allá de las hormonas». El reconocimiento de que los modelos animales usados en la investigación biomédica eran mayoritariamente machos, y que los ensayos clínicos infrarepresentaban a las mujeres durante décadas, ha dejado lagunas enormes que ahora la genómica está empezando a llenar.

Lo que cambia en la medicina

Las consecuencias prácticas de esta nueva comprensión son potencialmente enormes. Si parte de la mayor susceptibilidad femenina a las enfermedades autoinmunes, o a los efectos secundarios de ciertos fármacos, tiene una base genómica en el cromosoma X, eso abre vías terapéuticas completamente nuevas. Modular la expresión de genes escapistas específicos, o tener en cuenta el sexo cromosómico (no solo hormonal) en el diseño de ensayos clínicos y en la prescripción de medicamentos, podría cambiar los resultados para millones de pacientes.

Por ahora, el campo avanza rápido pero queda mucho por entender. Cómo exactamente los pares de genes compartidos entre X e Y crean diferencias de sexo, por qué la expresión de los genes escapistas varía entre individuos y entre tejidos, y cómo todo esto interactúa con las hormonas y el entorno, son preguntas que la próxima década de investigación tendrá que responder. Lo que ya no admite duda es que el cromosoma X no era el personaje de reparto que la medicina creía. Era el protagonista que nadie había leído bien.

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