Iván Márquez, miembro de la Selección Española de Ciencia 2018, estudió medicina en su Madrid natal para ver si podía ayudar a la gente. Desde el Hospital Gregorio Marañón, donde nos recibe, ejerce ese deseo de, al menos, dos maneras distintas. Dirige un ensayo clínico de un fármaco prometedor y con sello enteramente español. Serviría para aumentar el número de pacientes que responden satisfactoriamente a las inmunoterapias contra el cáncer. Ahora no funcionan en muchos de ellos y no está claro por qué. Por otro lado, este “oncólogo molecularmente incorrecto”, como se define en su perfil de Twitter, coordina la Unidad de Cáncer Heredofamiliar. Allí identifican familias con mutaciones que otorgan una elevada propensión al cáncer, tratan a los miembros ya enfermos y aconsejan a los sanos sobre cómo reducir las probabilidades de desarrollar la enfermedad y cómo lidiar con su herencia.
P: ¿De dónde viene el interés por la medicina?
R: No tengo ninguna tradición familiar. Siempre estuve interesado por la biología, el cuerpo humano y simplemente me parecía muy interesante utilizar la ciencia para ayudar los demás. Con el tiempo tuve claro que quería ser médico y ahora, bueno, es lo que sé hacer.
P: Y la curiosidad por la ciencia ¿tienes idea de cómo surgió?
R: Si te digo la verdad, a mí de niño me gustaban más las letras. Escribir, que es una afición estoy retomando ahora. En el instituto me empecé a interesar más por la química y la biología y ya me afiancé en la idea de la medicina. Durante la carrera y el doctorado trabajé en ciencia básica, que me pareció muy interesante para mi formación. Pero ahora ya mi dedicación como médico e investigador es fundamentalmente clínica. Estudio lo que les sucede a los pacientes con determinadas patologías y tratamientos. No estoy en ningún laboratorio, ni creo que lo vaya estar.
P: He visto en tu definición de Twitter que tienes un engendro de novela. ¿Esto qué es?
R: Estoy escribiendo una novela negra con toques de género fantástico con la ayuda. Ya tengo escrita la mitad. Pero es una cuestión de evadirme de mí mismo, porque si no, te aberronchas en la medicina, o en cualquier profesión. Necesitas unas vías de escape.
P: ¿Cómo te enfocaste hacia el cáncer como campo de investigación?
R: En primero de carrera hicimos un trabajo que hablaba de terapia génica contra el cáncer. Estaba muy verde, pero empecé a darme cuenta de lo complicado que es el cáncer y que podía ser interesante meterse ahí, a ver si se podía ayudar. Pero lo que más definió mi dedicación la rotación que hice en la Fundación Jiménez Díaz al terminar la carrera. Allí vi cómo los oncólogos médicos trataban a esos pacientes en situaciones muy malas, con muchas necesidades. En el Gregorio Marañón fue mi primera elección como residente y, como en esa época no estaba de moda, pude entrar.
P: ¿Pero también habías trabajado en el desarrollo de un tratamiento?
R: Sí, en mi tercer año de residencia estuve en el programa de melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Investigaban un concepto que descubrió Damiá Tormo en el laboratorio de melanoma dirigido por Marisol Soengas y lo desarrollaron en ratones. Luego Tormo montó la empresa Bioncotech, y fueron afinando la molécula hasta que estuvo lista para empezar los ensayos de un tratamiento en humanos. Entonces nos eligieron a este hospital y a la Clínica Universitaria de Navarra para liderar esos ensayos y, como yo había visto ya un poco los inicios de este fármaco cuando trabajé con Tormo, me eligieron a mí como investigador principal.
P: ¿De que tipo de tratamiento hablamos?
R: Este fármaco es uno de tantos que intenta mejorar los resultados de la inmunoterapia. La inmunoterapia utiliza nuestro propio sistema inmune para luchar contra nuestros tumores. Se ha investigado desde principios del siglo XX y tuvo su explosión con los descubrimientos de Tasuku Honjo y James Allison, que dieron lugar a fármacos disponibles ya para muchísimas patologías, cuyo pronóstico han logrado cambiar. Pero, a pesar de ser muy buenos tratamientos en comparación con lo que teníamos antes, no benefician a todo el mundo. Para el melanoma no funciona en uno de cada tres pacientes, un porcentaje importante. Nosotros intentamos ver si con este nuevo fármaco, llamado BO-112, podemos convertir a un paciente que no estaba respondiendo a esa inmunoterapia en un paciente que responda.
P: ¿Todos los tratamientos de inmunoterapia funcionan igual o hay distintas estrategias?
R: Se han explorado muchísimas. La que está disponible para pacientes –esa es la alegría que tenemos–, se basa en bloquear dos frenos naturales del sistema inmune. Hay fármacos para cada uno de ellos. Pero el sistema inmune tiene muchos otros frenos y también aceleradores que se pueden modular farmacológicamente.
P: ¿Cómo funciona el tratamiento que investigáis?
R: BO-112 forma parte de las llamadas estrategias intratumorales. Inyectamos sustancias en el propio tumor del paciente para, convertir un tumor «frío», que no el sistema inmune no reconoce, en «caliente», reconocible. Así la inmunoterapia sería más eficaz. Son relativamente fáciles de administrar, no necesitas dosis muy altas para conseguir efectos y no producen excesivos efectos secundarios en comparación con otras terapias.
P: De manera que podría hacer apto a un paciente que no responde a la inmunoterapia.
R: Exacto. Aunque a día de hoy no sabemos a ciencia cierta, excepto algunos casos, qué paciente va a responder y cuál no. Por eso estamos experimentando primero con los pacientes a los que ya sabes que no les funciona.
P: ¿Cómo se aplica?
R: Hay que ver si el paciente tiene una lesión tumoral accesible, bien porque se pueda tocar, bien por la ayuda de los radiólogos –que en esto son muy importantes–, con ecografía o escáner, por ejemplo de ganglios o metástasis en el hígado. Si es así, lo inyectamos en alguna de esas lesiones (no en todas) y después administramos otra vez el fármaco de inmunoterapia que estaba recibiendo, para ver si se puede potenciar.
P: Para esto ¿hace falta ingresar al paciente?
R: No. En el ensayo en fase 1 lo tenemos unas horitas en cama. Pero creemos que después se podrá hacer un tratamiento ambulante. Ahora todavía debemos tener muy claro que no se produce liberación de sustancias en el cuerpo del paciente, que no tengan hemorragias, etc. Hemos tratado ya a 28 pacientes y, salvo una (justo la primera), a la que le bajaron mucho las plaquetas –que le subieron después–, no hemos tenido grandes problemas.
P: ¿Cuánto tiempo llevas con este estudio?
R: Desde que empezamos a redactar los protocolos ya más de tres años. Empezamos a finales de 2016 con cinco pacientes y se han comunicado los resultados más recientes hace una semana en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).
P: ¿Qué avances habéis ofrecido?
R: Tenemos pacientes a los que administramos el BO-112 con inmunoterapia, una o varias dosis. No teníamos intención de ver si mejoraba la eficiencia, sino que no provocaba efectos secundarios graves y que se detectaba un efecto en el tumor. En 16 pacientes se ha visto que los efectos secundarios son muy manejables y que en el tumor se produce un claro aumento de expresión de genes, lo que indica que el sistema inmune lo está reconociendo y se está activando.
P: ¿Que se está «calentando»?
R: Eso parece. Eso se refleja en gráficas estupendas que nos dan para debatir un montón, pero, al fin y al cabo, nos dice que los pacientes no han tenido ningún beneficio. Ellos han colaborado de una forma súper generosa para ayudarnos a saber sencillamente si este fármaco es seguro y si tiene un efecto biológico por el cual nos merezca la pena seguir con el desarrollo. Porque continuar sin el efecto biológico, significa poner en riesgo un montón de dinero los inversores y, sobre todo, la salud de los pacientes. En ese caso sería mejor no hacer absolutamente nada. Por eso estamos yendo a pasitos muy cortos, un poquito por detrás de otros, pero con muchísima seguridad de no hacer mal a los pacientes y de tener bases para seguir avanzando.
P: ¿Y en otros grupos de pacientes?
R: En el Congreso hemos presentado también los efectos sobre 12 pacientes a los cuales sabíamos que no les funcionaron sus fármacos de inmunoterapia pembrolizomab o nivulomab. Les dábamos entre una y dos dosis de BO-112 antes de retomar la otra medicación. Hemos visto que no hay exceso de toxicidad de la combinación. Y aún no tenemos datos de actividad biológica de sus tumores antes y después de la inyección, pero ya hemos visto que en el 58% de los pacientes tratados el tumor no ha crecido significativamente o se ha reducido. En dos de ellos, de manera significativa. Es pronto, porque podrían recaer, pero eso nos anima a intentar cerrar este estudio con otros 18 pacientes para completar datos de seguridad, ir pensando en otras indicaciones, otros tumores, acompañarlo con otros fármacos inmunoterápicos o probablemente en un futuro con radioterapia… Es decir, es la base para mirar más allá. Yo espero verlo y estar detrás de ello con mis compañeros, en un estudio aleatorizado en el que comparemos hacer eso con no hacerlo, la única manera de darles evidencia a nuestros pacientes.
P: ¿Con qué tipo de cáncer hacéis estos ensayos?
R: En nuestro estudio hemos metido pacientes con cáncer renal, melanoma y cáncer de pulmón. Esta terapias se están localizando mucho en el melanoma y nosotros somos de los poquitos que se están atreviendo con otras indicaciones. Además, gracias a los radiólogos de aquí y a los de Ramón y Cajal, que también se ha unido, y otros centros, se están pinchando cosas que no te atreverías a pinchar: una metástasis hepática, una metástasis pulmonar, y los pacientes van bien.
P: Para esto ¿es muy importante la interdisciplinariedad?
R: Sí, son los radiólogos los que lo inyectan. Tenemos una colaboración, en este hospital y yo creo que en casi todos los de España, encomiable.
P: ¿Qué perspectiva de futuro le ves al fármaco?
R: Con los pacientes que tratemos ya tendremos suficiente evidencia de seguridad y de su eficacia –ojo, que utilizo con mucha cautela la palabra eficacia en los pacientes con cáncer– en estas fases tan tempranas como para ir a estudios aleatorizados en un futuro. Pero esto es un desarrollo a largo plazo. Desde que yo estuve en el CNIO han pasado más de nueve años y creo que Tormo lo descubrió un par de años antes. Más de una década de trabajo. Y luego están los avatares de la vida. Si le atrae mucho el fármaco a una gran farmacéutica lo licenciaran a Bioncotech e igual perdemos el control de esto. Pero da igual, la cuestión es que salga adelante, diremos que estuvimos para hacerlo de la forma más honesta posible.
P: ¿En qué otro tipo de estudios participas?
R: Fundamentalmente melanoma. Estoy en muchísimos ensayos clínicos, muchos internacionales, la mayoría con inmunoterapia. También con terapias dirigidas.
P: Pero también coordinas la unidad de cáncer heredofamiliar.
R: Sí, es un ámbito distinto. Atendemos a personas con y sin cáncer. Las que lo tienen presentan características que apuntan a un factor genético hereditario, presente en un porcentaje pequeño de todos los tumores. En cáncer de mama, por ejemplo, un 5%. Aquí tenemos una oportunidad muy buena para detectar familias con mucho riesgo y saber qué miembros tienen riesgo normal y quiénes elevado. A estos últimas podemos ofrecerles maniobras preventivas: desde cirugía extractiva hasta un seguimiento más estrecho. Es lo que hizo Angelina Jolie.
P: ¿Esto lo haces desde el principio en este hospital?
R: En realidad me contrataron por eso, porque no había una consulta de cáncer heredofamiliar monográfica y oncología médica no había liderado eso hasta ahora. Lo montamos de cero. Llevamos ya atendidas a más de 2.500 familias en estos ocho años. Hemos realizado más de 1.200 test genéticos, y tenemos un 18% de personas con mutaciones detectadas por primera vez. Esas familias van creciendo, vamos viendo a sus hijos y eso son oportunidades de prevención en cáncer de mama y ovario hereditarios y en síndrome de Lynch.
P: ¿Qué repercusión tiene llevar a cabo esa prevención?
R: Seleccionar a esas personas es muy rentable socialmente. Es complejo y ves a personas sanas con un riesgo, pero sin certeza, de tener un cáncer, y no puedes estar operando a gente que no lo va necesitar nunca, ni convertir a gente sana en enferma. Uno de mis intereses quizá no sea descubrir el tercer gen de mama y ovario hereditario–no me veo con la capacidad –, pero sí investigar nuevas formas de gestión del cáncer hereditario.
P: ¿En qué sentido?
R: No podemos gestionar a las personas con cáncer hereditario igual que a una persona ya con cáncer. Hay que normalizar su vida. No pueden estar todo el día en el hospital, con pruebas continuas. Hay que ajustar muy bien las recomendaciones para reducir el riesgo.
P: ¿Tenemos una herramienta para alertar a las personas en riesgo y no medimos el efecto que produce esa alerta?
R: Claro, y al revés. Dentro de poco la detección de una de esas mutaciones determinará no ya la prevención, sino un tratamiento específico para el paciente con ese cáncer. En el de ovario ya lo determina. Una mujer con una mutación BRCA que ha recibido antes quimioterapia, si recae, tiene opción a tratamientos específicos. Y dentro de poco, con cosas que se presentan este año, probablemente se adelante se tratamiento.
P: ¿Qué implica eso?
R: Que no tiene mucho sentido que una mujer con cáncer de ovarios tenga que esperar a ser vista en consejo genético para decidir si se hace un test genético, cuando sus posibilidades de éxito terapéutico dependen de saberlo. Vamos a dar la vuelta al circuito: realizar los estudios genéticos antes, y luego, por supuesto, el asesoramiento. Ese proceso es muy complejo y tienen que involucrarse los oncólogos médicos y otros especialistas. Eso es lo que más me interesa hacer en consejo genético de aquí a x años.
P: ¿Como es tu día a día en el hospital?
R: Yo soy oncólogo médico. Tengo cuatro consultas por semana; dos de ellas para tratamiento, para pacientes de melanoma y tumores del sistema nervioso central, tengo otra paciente con cáncer de mama –por dar soporte a la unidad de mama–, y los otros dos días son de consejo genético.
P: ¿Que puedes decirme del coste de la inmunoterapia?
R: Son fármacos caros, pero ¿valen lo que cuestan? En términos de eficacia para los potenciales pacientes, su valor está fuera de toda duda. El coste lo propone la industria farmacéutica y lo aceptan los pagadores, en nuestro contexto, por suerte, la administración pública. Es decir, todos con nuestros impuestos. Hay un gran debate sobre si podemos soportar el coste de estos fármacos, y quien quiera estar ajeno a ese debate, incluso es desde el punto de vista clínico, me parece que es un cínico.
Cada vez cuestan más y se pone el tratamiento a más pacientes. El impacto presupuestario puede ser muy, muy alto. Uno pensaría que se podría invertir más en determinadas acciones de salud para evitar muchos de los casos que luego vas a acabar tratando con inmunoterapia. Ahora bien, yo creo que los pacientes españoles, como los de todo el mundo, tienen derecho a recibir estos fármacos que han pasado todos los filtros puestos por las propias autoridades.
P: ¿Qué se podría hacer entonces?
R: Mucho del encarecimiento de estos fármacos viene de que las farmacéuticas quieren vender cuanto más, mejor. Muy bien, porque ellas trabajan con la salud, que es mucho mejor que hacerlo con armas o cohetes. Pero probablemente un sobreprecio importante se deriva del capitalismo salvaje en que vivimos. Además, las draconianas exigencias del propio sistema regulatorio encarecen cada vez más la investigación clínica. Un ensayo clínico cuesta millones de euros, y eso deja la investigación académica independiente en la cuneta, porque para montarlo, yo necesito un dinero que solo tiene la industria farmacéutica. Por eso, al final, incluso en la investigación académica, estás medio dirigido por la industria farmacéutica. Esto nos debería hacer reflexionar.
P: ¿Y cómo se gestiona recetar medicamentos tan caros?
R: Si el ministerio aprueba un fármaco, no debería haber ningún tipo de restricción monetaria para que lo reciban los pacientes que lo necesitan. Nuestra máxima responsabilidad como médicos prescriptores, es ofrecer el tratamiento que los ensayos clínicos hayan probado como más efectivo. Pero también –y a veces cuando cuento esto me caen palos por todos lados–tenemos que ser eficientes. Hay pacientes que sabes que no se van a beneficiar de un tratamiento. Entonces tienes que hablar con ellos y decirles: hasta aquí hemos llegado, porque no podemos autorizar su tratamiento. Si te escudas en el cinismo de que no te importa el precio, o el gasto sanitario, yo creo que estás traicionando el contrato social que tenemos los médicos prescriptores, que es el de manejar recursos.
Yo cada vez que paso consulta estoy manejando cientos de miles de euros pagados por ti, por mí, por mis padres cuando trabajaban y por el que pasa por la calle. Hay que utilizarlos de forma juiciosa: sabiéndose muy bien las indicaciones, estando actualizado, y hablando mucho y muy bien con los pacientes. Yo jamás voy a aceptar un motivo económico como excusa para no poner un tratamiento que considere el más adecuado. Pero también tengo ojos, y hay tratamientos carísimos, que en muchos pacientes concretos no merece pena ponerlos, porque fallecen en un plazo muy corto, y encima a lo mejor con efectos secundarios. Aunque la máxima responsabilidad está en las autoridades. Han de decir que si un fármaco es tremendamente caro y con una evidencia dudosa, no lo van a financiar. Si fueran valientes y lo explicaran así, seguro que los conciudadanos lo entenderían y se tamponaría mucho el efecto marketing de las farmacéuticas.
P: ¿Cómo influye en todo esto el que una parte de la investigación se realice entidades públicas?
R: Se da la paradoja de que muchísima investigación, sobre todo el entorno europeo, la financia la industria, pero con recursos públicos. A mí me paga la comunidad de Madrid y utiliza mi conocimiento para desarrollar estas cosas. La industria paga al equipo investigador, al hospital, pero está utilizando recursos públicos para dar datos de calidad que luego van a proporcionarle aprobaciones.
P: ¿Qué te aporta atender a los pacientes e investigar con ellos a la vez?
R: Te lo digo al revés ¿que significaría no hacerlo? Me aburriría como una mona. No concibo mi trabajo sin hacer investigación clínica. Implica mucha más carga de trabajo, pero te abre puertas para seguir avanzando, conocer gente, representar a tu institución y tu país en publicaciones muy importantes. Y también la gran satisfacción de que tus pacientes se beneficien antes de ciertos fármacos.
P: Si te convirtieras en Superman y tuvieses tiempo ilimitado, ¿hay algún otro campo de trabajo en el que te gustaría meterte?
R: Si me tocara la lotería claramente querría terminar mi novela. El que mucho abarca, poco aprieta y, cuando vas cumpliendo años, te das cuenta de dónde puedes marcar la diferencia y dónde tienes que apoyarte en gente mucho más lista y preparada que tú. Sí que me gustaría ver crecer a BO-112 en manos de otras personas y para otra patologías.
Redacción QUO
